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28 de abr de 20213 min.
Actualizado: 23 de may de 2021
División amortiguada: Las células pequeñas y densas (rosa) del cerebelo se dividen menos en los ratones a los que les faltan las dos copias de CHD8 (derecha) que en los ratones con una o dos copias intactas (centro e izquierda).
POR JONATHAN MOENS
Fuente: Spectrum | 26/04/2021
Fotografía: Spectrum
La eliminación del gen CHD8 de determinadas células del cerebelo, una región del cerebro importante para la coordinación del movimiento, provoca déficits motores pero no altera el comportamiento social de los ratones, según sugiere un nuevo estudio.
El CHD8 es uno de los genes que mutan con más frecuencia en las personas con autismo, pero los investigadores no han podido determinar cómo se relacionan estas mutaciones con los rasgos principales del autismo.
El cerebelo parecía un área candidata principal para la implicación del gen, dice Keiichi Nakayama, profesor de biología molecular y celular de la Universidad de Kyushu en Fukuoka (Japón), que dirigió el nuevo estudio. Estudios anteriores demostraron que la eliminación de otros genes relacionados con el autismo, como TSC1, SHANK2 y PTEN, de esta región provoca dificultades sociales en los ratones.
"Pero nuestro estudio demuestra que la deficiencia de CHD8 en el cerebelo no está relacionada con [los rasgos del autismo]", afirma Nakayama.
Aun así, los resultados aportan pruebas de que la alteración de la CHD8 en determinados tipos de células puede perjudicar gravemente el desarrollo del cerebelo y contribuir a los problemas de coordinación motora, afirma Alex Nord, profesor asociado de neurobiología, fisiología y comportamiento de la Universidad de California en Davis, que no participó en el estudio.
"Es un resultado negativo", dice Nakayama. "Pero es uno importante".
El equipo de Nakayama empezó a diseñar ratones a los que les faltaban las dos copias de CHD8 en las células madre neurales, que dan lugar a las neuronas de todo el cerebro. Estos ratones presentaban un crecimiento más lento, menor peso corporal y malformaciones en el cerebelo en comparación con los ratones de control.
A continuación, el equipo se centró en tipos de células específicas que componen el cerebelo. Descubrieron que la supresión del gen en las neuronas llamadas células de Purkinje, que envían información desde el cerebelo a otras regiones del cerebro, no tenía prácticamente ningún efecto sobre el desarrollo del cerebelo. Sin embargo, los ratones a los que les faltaba el gen en las células granulares del cerebelo -células diminutas y densamente empaquetadas que constituyen alrededor de tres cuartas partes de las neuronas del cerebro- tenían cerebelos inusualmente pequeños.
Las células granulares de estos ratones se dividían menos y se diferenciaban prematuramente en comparación con las de los ratones de control. Las células también mostraban una señalización amortiguada hacia otras neuronas.
En comparación con los ratones de control, los que carecían de CHD8 en las células granulares obtuvieron peores resultados en las pruebas que requerían equilibrio y coordinación, pero no mostraron diferencias en las tareas que evaluaban los comportamientos sociales.
Los resultados se publicaron en abril en Cell Reports.
Los resultados muestran que la pérdida de CHD8 puede causar cambios estructurales significativos en el cerebelo de los autistas, dice Peter Tsai, profesor asistente de neurología de la Universidad de Texas Southwestern en Dallas, que no participó en el estudio. También dice que aún es demasiado pronto para descartar la implicación del cerebelo en la formación de comportamientos relacionados con el autismo.
Las neuronas granulares a las que se dirige el estudio están situadas en gran parte en la región frontal del cerebelo, una zona crítica para la regulación de los movimientos. Según Tsai, si se ataca a las neuronas granulares de regiones más posteriores del cerebelo, asociadas a procesos sociales y de comportamiento, podrían haberse producido rasgos relacionados con el autismo en los ratones.
También cuestiona los resultados de las células de Purkinje: El estudio analizó cómo la supresión de la CHD8 afectaba a estas células a partir de los 6 días de vida, pero es posible que la selección de las células en una fase más temprana del desarrollo hubiera producido resultados diferentes, afirma.
"[Las células de Purkinje] realmente pueden no tener un papel", dice Tsai. "Pero creo que con la advertencia de que en realidad puede tener un papel más temprano en el desarrollo y simplemente no lo sabemos".
Ambas limitaciones reflejan las restricciones inherentes a las herramientas genéticas que utilizó el equipo, dice Nord. Un enfoque alternativo interesante podría consistir en introducir un virus en el cerebelo para dirigirlo selectivamente a células o regiones específicas, añade.
Nakayama dice que su equipo tiene previsto realizar estudios para ver cómo las mutaciones de CHD8 pueden estar implicadas en otras regiones del cerebro y tipos de células. En particular, su equipo está interesado en explorar los efectos que la CHD8 puede tener en otras regiones del cerebro, como la corteza prefrontal.