Asocian la autorregulación con la materia blanca y se correlaciona en los chicos con y sin autismo

Actualizado: 25 de sep de 2020





POR HSING-CHANG NI, HISIANG-YUAN LIN, WEN-YIH ISAAC TSENG Y SUSAN SHUR-FEN GAU

Fuente: Scientific Reports

Fotografía: SR


Fuente original:


Ni, H., Lin, H., Tseng, W.I. et al. Association of self-regulation with white matter correlates in boys with and without autism spectrum disorder. Sci Rep 10, 13811 (2020). https://doi.org/10.1038/s41598-020-70836-y




Resumen

Estudios anteriores demostraron que existen correlaciones neurales distintas que sustentan la autorregulación alterada (desregulación) entre los individuos con trastorno del espectro autista (TEA) y los controles de desarrollo típico (CDC). Sin embargo, los impactos de la desregulación en la propiedad microestructural de la materia blanca (WM) en TEA y TDC siguen sin estar claros. Se tomaron imágenes del espectro de difusión en 59 niños con TEA y 62 con TDC. Investigamos la relación entre los niveles de desregulación de los participantes y la propiedad microestructural de 76 tractos de WM en un análisis multivariado (análisis de correlación canónica), a través de los grupos de diagnóstico. Se identificó un modo único de co-variación cerebro-comportamiento: los participantes se distribuyeron a lo largo de un solo eje que vinculaba el diagnóstico, la desregulación, la interacción diagnóstico-disciplina y la inteligencia a un patrón específico de propiedad WM. Este modo corresponde a los correlatos de diagnóstico-distinción que sustentan la desregulación, que mostraron una mayor anisotropía fraccional generalizada (GFA) asociada a una menor desregulación en la TEA pero una mayor desregulación en la TDC, en los tramos que conectan los sistemas de regulación límbica y de las emociones. Además, la mayor GFA de los tractos implicados en la memoria, la atención, el procesamiento sensoriomotor y la percepción se asoció con una menor desregulación en la CDT pero una peor desregulación en la TEA. No se identificaron correlaciones de WM compartidas de desregulación entre la TEA y la CDT. En correspondencia con estudios previos, demostramos que la TEA y la CDT tienen una amplia y distintiva propiedad microestructural de materia blanca que sustenta la autorregulación.

Introducción

El trastorno del espectro autista (TEA) es un trastorno del desarrollo neurológico que abarca los impedimentos en la interacción social y la comunicación y los patrones de conducta restringidos y repetitivos (1). Además de los síntomas centrales, la alteración de la autorregulación (es decir, la desregulación) en el TEA también es común (2,3). En general, la autorregulación óptima de los individuos puede facilitar la modificación flexible de su estado interoceptivo y la modulación de la respuesta a los estímulos exteroceptivos (4). La autorregulación subóptima se asocia con un mayor riesgo de psicopatología afectiva (5) y de conductas de inadaptación (6,7,8). La desregulación en los TEA también se relaciona con un mayor uso de los servicios psiquiátricos, más deterioro social, menor calidad de vida familiar y más síntomas depresivos y de ansiedad (9,10,11,12,13). La desregulación asociada a los TEA puede explicarse por trastornos psiquiátricos co-ocurrentes, estrategias de mala adaptación, uso menos frecuente de la reevaluación cognitiva y psicopatología autista inherente (2,14,15).

La autorregulación es una construcción teóricamente compleja, que involucra el control afectivo, conductual y cognitivo (16). Específicamente, la regulación de las emociones implica procesos duales, que inician una regulación que depende de objetivos explícitos e implícitos, apoyados por procesos controlados y automáticos, de forma repentina (17). El control cognitivo interactúa con la motivación y puede ser tratado como un dominio de la toma de decisiones basada en la recompensa (18). La regulación del comportamiento se asocia teóricamente con medidas de prominencia de creencias, comportamiento/hábito pasado, control del comportamiento percibido, autoeficacia, normas morales, autoidentificación y creencias afectivas (19). Sin embargo, esos elementos esenciales de la autorregulación tienden a funcionar de manera sinérgica y a mostrar una modulación continua y dinámica de cada uno de ellos (16). De manera correspondiente y similar, los correlatos neurales de la regulación del afecto implican a la amígdala, la ínsula, la corteza prefrontal ventromedial (vmPFC)/orbitofrontal (OFC), ventrolateral (vlPFC), la corteza prefrontal dorsolateral (dlPFC) y la corteza cingulada anterior (17). Estos componentes prefrontales y cíngulos de la regulación del afecto abarcan las regiones clave involucradas en el control cognitivo (18) y del comportamiento (20). Cabe destacar que las diferentes regiones estriatales y subcorticales pueden contribuir de forma distintiva a la regulación del afecto (21), cognitiva (22) y del comportamiento (23).

En resumen, el control afectivo, conductual y cognitivo se unen para facilitar la autorregulación. Siguiendo esta perspectiva colectiva, el nivel de desregulación podría ser medido potencialmente por el Perfil de Desregulación de la Lista de Control del Comportamiento Infantil (CBCL-DP)(24), que caracteriza elevaciones co-ocurrentes en las subescalas de Ansiedad-Depresión (afecto), Agresión (comportamiento), Atención (cognición) en el CBCL tanto en poblaciones clínicas (24) como no clínicas (25). Un estudio previo demostró que el CBCL-DP es diferente de las puntuaciones totales del CBCL y específico para distintos resultados en adultos (26). Se ha demostrado que el perfil CBCL-DP estima el déficit de autorregulación emocional y predice el deterioro funcional en varios trastornos psiquiátricos (27). También hemos aplicado este CBCL-DP para investigar los correlatos estructurales (28,29) e intrínsecamente funcionales (30) de la desregulación asociada con el TEA.

A pesar de la creciente comprensión de la importancia de la autorregulación en los TEA, los correlatos neuronales subyacentes a la autorregulación en los TEA están lejos de ser concluyentes (31). Por ejemplo, utilizando la imagen de resonancia magnética funcional (fMRI), Richey y otros (32) encontraron que los niños con TEA, en relación con la CDT, tienen menos aumento en el núcleo accumbens y la amígdala y menos cambio en la activación de los dlPFC durante la reevaluación cognitiva de los rostros. Pitskel y otros (33) encontraron que la CDT muestra una modulación descendente de la ínsula bilateral y la amígdala izquierda, mientras que los niños con TEA no muestran una modulación de la ínsula y una regulación ascendente de la amígdala izquierda en los ensayos de disminución de las respuestas emocionales a imágenes desagradables. Basado en el CBCL-DP, nuestro reciente estudio de fMRI en estado de reposo demostró que el TEA y el TDC tienen una conectividad funcional intrínseca distinta en relación con la desregulación (30). En general, estos estudios de fMRI han demostrado que TEA y TDC parecen tener diferentes actividades cerebrales regionales y conectividad en el procesamiento de la autorregulación. Sin embargo, las investigaciones basadas en la resonancia magnética estructural sugieren que la hipótesis de que existen mecanismos neurales distintos que sustentan la autorregulación en la TEA y la CDT sigue siendo controvertida (28,29) .

Como el desarrollo de la conectividad de la materia blanca (WM) habla del crecimiento coordinado de la materia gris y la organización funcional de la red, los tramos de WM que interconectan las regiones precedentes también pueden relacionarse claramente con la desregulación en la TEA. La resonancia magnética ponderada por difusión (RMD) es un método poderoso para caracterizar la organización y la arquitectura de las fibras de la materia blanca (34), mediante la estimación del perfil de difusión del agua en el cerebro. Aunque en informes anteriores se ha aplicado la resonancia magnética para describir las propiedades microestructurales de las fibras de WM, que no se pueden diagnosticar, en varios trastornos psiquiátricos que tienen una autorregulación deficiente, como el trastorno depresivo grave (35) y los trastornos bipolares (36) , sólo un estudio ha explorado los correlatos dimensionales de WM de la autorregulación en adultos sanos (37). Vandekerckhove y otros (37) demostraron que los grupos que utilizan una regulación emocional ascendente alta y baja tienen diferentes propiedades microestructurales de WM en los tramos que apoyan la regulación de las emociones, el control cognitivo y motor, y la información de procesamiento afectivo sensorial. La literatura anterior sugiere que las alteraciones más consistentes de las propiedades microestructurales de WM y la organización en la TEA involucran al cuerpo calloso y al fascículo longitudinal superior (38,39), que también podrían estar implicadas en la autorregulación, dados sus respectivos papeles en la integración de la información del cerebro entero (cuerpo calloso) y la comunicación dentro de los sistemas frontoparietal y frontotemporal (fascículo longitudinal superior)(40). Sin embargo, hasta donde sabemos, ningún estudio ha investigado aún los correlatos de WM que sustentan la desregulación en la TEA, lo que dificulta una mejor comprensión de este problema crítico en la TEA.

Para investigar los correlatos de WM de la desregulación en los chicos intelectualmente capaces con los chicos con TEA y TDC, aprovechamos los recientes avances en el análisis multivariado, el análisis de correlación canónica (CCA)(41), y la tractografía de imágenes de espectro de difusión (DSI)(42). El DSI, relativo a la popular imagen de tensor de difusión (DTI), fue adoptado intencionadamente para permitir la detección de haces de fibra de WM cruzados, que tienen efectos pronunciados en la tractografía (43). Hicimos la hipótesis de que los grupos TEA y TDC tendrían distintas asociaciones de desregulación con propiedades microestructurales en los tractos de WM extendidos, que interconectan regiones involucradas en los controles cognitivos, afectivos y conductuales.

Resultados


Los grupos TEA y TDC de la muestra principal (59 TEA y 62 TDC) tenían características demográficas comparables, como la edad, la destreza manual, la inteligencia y los niveles de movimiento de la cabeza del escáner (recuentos de abandono de señal) y la relación señal-ruido (SNR) de los datos DSI (Tabla 1). La comorbilidad psiquiátrica y el uso simultáneo de metilfenidato se muestran en la Tabla suplementaria 1.

Tabla 1. Características demográficas y clínicas de la muestra principal.

Véase versión original en inglés aquí:

https://www.nature.com/articles/s41598-020-70836-y/tables/1

Se identificaron setenta y seis tractos de materia blanca de todo el cerebro mediante el método de análisis automático basado en tractos (TBAA)42 , y se calcularon sus valores de anisotropía fraccional generalizada (GFA)44. Después de controlar la edad en términos lineales y cuadrados, los recuentos de abandono de señal y el SNR, las diferencias diagnósticas en la propiedad WM no sobrevivieron a la corrección de múltiples pruebas por la tasa de descubrimiento falso, FDR45 (Tabla suplementaria 2).

Tabla 2. Asociaciones similares y diferentes entre la desregulación y los valores de GFA entre el trastorno del espectro autista (TEA) y los controles de desarrollo típico (CDC) basados en la muestra principal.

Véase versión original en inglés aquí:

https://www.nature.com/articles/s41598-020-70836-y/tables/2

El CCA aplica un enfoque multivariante para identificar las relaciones lineales latentes entre el cerebro y el comportamiento41 entre conjuntos de variables independientes (medidas del comportamiento) y dependientes (medidas del cerebro)46. El primer modo de CCA estima la máxima co-variación entre estos dos conjuntos de medidas cerebrales y conductuales. La máxima co-variación residual, ortogonal, está representada por los modos subsiguientes. Un modo significativo (r = 0,59, FWE-corregido p = 0,005) de interdependencias entre los patrones de propiedades de WM y el diagnóstico, diagnóstico por interacción de desregulación y función cognitiva general (cociente intelectual a escala completa, FIQ) (Fig. 1A y Tabla Suplementaria 3) fue identificado por la AEC. Específicamente, los valores más bajos de GFA de 3 tractos, incluyendo el fascículo no sintonizado izquierdo, el fascículo longitudinal inferior izquierdo (FIL) y el genu del cuerpo calloso, se asociaron positivamente con una mayor desregulación en la TEA, pero con menores niveles de desregulación en la CDC (Fig. 1B, Tabla 2 y Tabla suplementaria 4).

La FIQ y el diagnóstico (expresado como TEA > CDT) también se asociaron negativamente con los patrones de propiedad del WM de este conjunto de haces de tracto. Las direcciones de las diferencias de diagnóstico que impulsaron este conjunto de tractos WM identificados en el primer modo de CCA fueron compatibles con las encontradas en el modelo lineal generalizado convencional (Tabla suplementaria 2).



Figura 1. El modo de análisis de correlación canónica (CCA) relaciona la propiedad microestructural de 76 tractos de materia blanca con los niveles de desregulación y las medidas cognitivas de toda la cohorte. (A) El análisis de CCA identificó un único modo significativo (FWE-corregido p = 0.005) de asociaciones entre la propiedad microestructural de la materia blanca y las variables de comportamiento de interés. La fuerza y la dirección de la varianza explicada por el modo CCA se indican en la figura por la posición vertical y el tamaño de la fuente. (B) Los niveles más altos de desregulación en la CIA, mientras que los niveles más bajos de desregulación en la CDC, se correlacionaron negativamente con la propiedad de la materia blanca de un conjunto de 3 tractos que incluyen el fascículo no coordinado izquierdo (UF), el fascículo longitudinal inferior izquierdo (ILF) y el genu del cuerpo calloso (CC). (C) Los niveles más altos de desregulación en la CIA, mientras que los niveles más bajos de desregulación en la CDT, se correlacionaron positivamente con la propiedad de la materia blanca de un conjunto de 16 tractos que incluyen los componentes principales del cuerpo y del hipocampo del cíngulo izquierdo (CG), la mano y la boca del tracto corticoespinal izquierdo (TCS), el dedo del pie, el tronco y la garganta de los tractos corticoespinales bilaterales, la radiación talámica izquierda (TR) que se une al giro precentral y al nervio auditivo, radiación talámica derecha que se une al giro postal, al tracto frontal inclinado derecho, al lemnisco medial izquierdo y a la comisura posterior, radiación talámica izquierda que se une al giro postal precentral y a la región auditiva, radiación talámica derecha que se une al giro postal, al tracto frontal inclinado derecho (FAT), al lemnisco medial izquierdo y a la comisura posterior (PC). Los tractos aquí representados son el tractograma reconstruido en la plantilla de DSI, que se derivó del promedio de los conjuntos de datos de difusión de 122 adultos sanos (42). La delimitación exacta de los tractos varió un poco entre los individuos (véase la figura suplementaria 2). R, derecha; L, izquierda; GFA, anisotropía fraccionaria generalizada.

Por otra parte, los valores más altos de GFA de 16 tractos se asociaron positivamente con una mayor desregulación en la TEA pero con menores niveles de desregulación en la CDT (Fig. 1C, Tabla 2, y Tabla suplementaria 4). Estos 16 tractos incluían los componentes principales del cuerpo y del hipocampo del cíngulo izquierdo, la parte de la mano y la boca del tracto corticoespinal izquierdo, la parte de los dedos de los pies, el tronco y la garganta de los tractos corticoespinales bilaterales, la radiación talámica izquierda que se une al giro precentral y al nervio auditivo, la radiación talámica derecha que se une al giro postcentral, el tracto frontal inclinado derecho, el lemnisco medial izquierdo y la comisura posterior, la radiación talámica izquierda que se une al giro precentral y la región auditiva, la radiación talámica derecha que se une al giro postcentral, el tracto frontal inclinado derecho, el lemnisco medial izquierdo y la comisura posterior. Los otros 3 modos no capturaron ninguna asociación significativa adicional entre los patrones de propiedad y comportamiento de WM (p = 0,080, 0,229, 0,479, respectivamente).

Para probar la robustez de nuestros resultados, adoptamos dos estrategias. Primero, implementamos un análisis de sensibilidad de "dejar cinco por grupo de diagnóstico" con 1.000 permutaciones. El valor p medio del primer modo de CCA fue de 0,015, y el 95,3% de los valores p entre estas 1.000 permutaciones de CCA fue inferior a 0,05. Además, implementamos la misma CCA en la muestra originalmente reclutada (87 TEA y 77 TDC), que mostró diferencias significativas entre grupos en cuanto a edad e inteligencia (Tabla suplementaria 5). Este CCA adicional también identificó un modo significativo (r = 0,61, FWE-corregido p = 0,032; Tabla suplementaria 6) de interdependencias entre los patrones de propiedades de WM y el diagnóstico por interacción de desregulación y FIQ. También se encontró un patrón similar y distinto de la propiedad WM y la desregulación en TEA y TDC en esta muestra más grande reclutada originalmente (Fig. Suplementaria 1). El conjunto de tramos del haz de WM identificado en esta ECP adicional (Tabla Suplementaria 7) se superpuso con algunos de los de los resultados iniciales (8 de 19), pero mostró patrones en gran medida consistentes en los sistemas funcionales involucrados (Tabla Suplementaria 8).

Discusión


El presente estudio es el primero en investigar los correlatos neuronales que sustentan la autorregulación en TEA y TDC basados en la propiedad microestructural de WM. Utilizando la tractografía DSI de última generación y el enfoque multivariado, observamos que la TEA y la CDT tenían distintas asociaciones de autorregulación con la propiedad microestructural en diversos tractos del WM, lo que puede contribuir aún más a la alteración de las estrategias y las presentaciones de la regulación de las emociones y el control cognitivo en la TEA.

Identificamos que los valores bajos de GFA se asociaban con una mayor desregulación en la TEA pero una menor desregulación en la CDT en la FIV izquierda, el fascículo izquierdo no coordinado y el cuerpo calloso. La FIV interconecta el polo temporal anterior (afectivo) y el lóbulo occipital (visual) y está involucrada en el reconocimiento facial, el procesamiento semántico, la memoria visual y la emoción (47). Los estudios anteriores demostraron la fuerte asociación de la FCI y el reconocimiento de las emociones faciales (48,49). Las lesiones correspondientes a la FCI se asocian con el deterioro del procesamiento de las expresiones faciales afectivas (50). El fascículo uncinato es un conducto de asociación que conecta la amígdala y el hipocampo con la corteza orbitofrontal y favorece la empatía emocional (51) en los pacientes con derrame cerebral hemisférico, y la regulación de las emociones (52) en los adultos neurotípicos. Además, la integridad microestructural del fascículo sin cinar está significativamente correlacionada con el desempeño en la lectura emocional de la mente en la Tarea de los Ojos en adultos neurotípicos (53) y puede identificar el grupo de riesgo de trastorno bipolar y el grupo con psicopatología no bipolar (es decir, depresión y TDAH)(54). El genu del cuerpo calloso es un conducto de comisura que conecta la corteza orbitofrontal bilateral, que está críticamente implicada en la regulación de las emociones (55), así como la superficie medial y lateral de las regiones frontales. Estudios anteriores demostraron que la integridad microestructural del genu de CC se correlacionaba con conductas suicidas en el trastorno bipolar (56) y varios trastornos psiquiátricos asociados a la desregulación emocional, como el trastorno límite de la personalidad (57), el trastorno depresivo mayor (58), el trastorno bipolar (59) y el trastorno de estrés postraumático (60).

Conjuntamente, los tractos del MM mencionados anteriormente que interconectan los componentes prefrontales, el OFC y los sistemas límbicos, y los sistemas visuales y afectivos, son críticos en la autorregulación de los comportamientos socio-emocionales (31). El resultado de que los valores más altos de GFA de este conjunto de circuitos se asociaron con una desregulación en la CDT es en gran medida consistente con los correlatos WM (37), funcionales (17) y morfométricos (61) de la autorregulación, como se informó en la literatura anterior sobre adultos neurotípicos. En particular, la dirección de esta relación cerebro-comportamiento se invirtió en el grupo de TEA (diagnóstico por interacción de desregulación), lo que sugiere que la TEA y la CDT tienen diferentes patrones de asociación entre la desregulación y la propiedad microestructural de la materia blanca (32,33,62,63). Nuestros resultados avalan la hipótesis de que las alteraciones en los circuitos que unen los sistemas OFC y límbico contribuyen a comportamientos socio-emocionales desreguladores en el TEA (31).

Identificado simultáneamente en este significativo modo de CCA, un mayor GFA se asoció con una mayor desregulación en la TEA pero una menor desregulación en la TDC en varios rasgos principales de la fibra, como se describe a continuación. La parte central del haz de cíngulos (cíngulo dorsal) está implicada en la atención (64,65) y el control ejecutivo, y la emoción. La parte del hipocampo del cíngulo (cíngulo ventral o parahipocampal) está estrechamente vinculada al aprendizaje, la memoria episódica (66) y el control de las emociones (67). El tracto corticoespinal, que conecta el tronco cerebral y la corteza motora primaria, apoya principalmente el procesamiento motor y el movimiento voluntario68. Las subdivisiones de estos tractos corticoespinales se basan en informes anteriores (68,69).

Curiosamente, también se sugiere que la propiedad microestructural del tracto corticoespinal está asociada con la comprensión de las emociones (67). Las radiaciones talámicas de las partes precentral y postcentral conectan el tálamo con el giro precentral y postcentral y son relés críticos dentro de la red motora y somatosensorial (70,71). El lemnisco medial izquierdo que conecta el tálamo con el tronco cerebral está asociado con la planificación y ejecución motora (72). El tracto frontal derecho inclinado que conecta el área motora suplementaria y el giro frontal inferior está asociado con la función ejecutiva, especialmente el control inhibitorio (73). La comisura posterior es una conexión comisural entre los cerebros y se sugiere que está implicada en las respuestas sacádicas y pupilares ascendentes, que están ambas relacionadas con la percepción automática de las emociones (74). En conjunto, estos 16 tractos funcionan en paralelo para apoyar la regulación descendente, como la atención y la inhibición, así como los procesos ascendentes que incluyen la memoria, la integración sensorial-motora, el procesamiento motor y la percepción automática. Más allá de las facetas relacionadas con la emoción, el proceso de autorregulación implica intrínsecamente en varios constructos neuropsicológicos como el control ejecutivo y de la atención, la inhibición de la respuesta, la planificación motora y la reactividad y regulación de las emociones (16). Se sugiere que la interacción coordinada entre los sistemas de arriba abajo y de abajo arriba apoya muchas funciones cognitivas incluidas bajo el paraguas de la "autorregulación", como la atención (75), la percepción (76), la inhibición del comportamiento (77) y la generación de emociones (78). Junto con los resultados mencionados de los tramos que conectan los sistemas OFC, visual y límbico, nuestros hallazgos se hacen eco de una hipótesis anterior que conjeturaba que la desregulación de las emociones en los TEA podría estar relacionada con la regulación cognitiva, el procesamiento informativo, la percepción o la actividad fisiológica alterada (2).

Nuestra especulación de que la desregulación en los TEA se debe a una compleja interacción entre los sistemas de arriba a abajo y de abajo a arriba fue apoyada por el análisis de sensibilidad basado en la muestra originalmente reclutada. A pesar de los potenciales efectos de confusión de las diferencias de edad, inteligencia y SNR de DSI entre grupos en esta cohorte mayor, alrededor de la mitad de los tramos identificados en este CCA adicional se superponían con el conjunto que utilizaba la muestra principal. Esos tractos aparentemente incoherentes identificados en la evaluación común para los países adicional también participaron en los sistemas funcionales anteriores (cuadro suplementario 8). Por ejemplo, el fascículo longitudinal superior izquierdo I fue identificado en el conjunto WM de la ACP adicional, y está involucrado en la regulación de los comportamientos motores y la atención visuoespacial orientada voluntariamente (79). El fascículo perpendicular izquierdo fue un caso similar, dado su papel crítico en el control de la atención y el movimiento ocular (80). Estos hallazgos concordantes también avalan indirectamente la validez del uso de la desregulación del CBCL, que podría captar exhaustivamente las diversas características de la desregulación, en el presente estudio.

Además de los hallazgos de los distintos correlatos de WM que sustentan la autorregulación, también observamos la interdependencia entre el FIQ, así como el diagnóstico, y los patrones de propiedad de WM antes mencionados en el modo significativo de CCA. Este resultado proporciona pruebas para respaldar la noción de que el nivel de inteligencia puede estar vinculado a alteraciones en los circuitos neuronales que están involucrados en la autorregulación en el TEA (31). La dirección de las diferencias de diagnóstico en este conjunto de 19 tractos, que contribuyeron en parte al primer modo de ECP, fue compatible con los resultados del modelo lineal generalizado convencional (Tabla suplementaria 2). Sin embargo, estas alteraciones del MM asociadas al autismo basadas en el análisis univariado no sobrevivieron a la corrección por pruebas múltiples, que son incompatibles con los estudios anteriores (81). Las razones de esta falta de diferencias diagnósticas pueden estar relacionadas con algunas cuestiones. Una fuente importante de incoherencia es ciertamente el hecho de que las características de la muestra (82), especialmente los efectos del sexo (83), son confusas.

Por un lado, nuestra muestra exclusivamente masculina puede reducir la heterogeneidad relacionada con el sexo; por otro lado, este enfoque puede limitar la comparabilidad con otros estudios. Metodológicamente, en el presente estudio se aplicó la tractografía de cerebro entero basada en plantillas a partir de datos de DSI (TBAA) para investigar las propiedades microestructurales del WM, en particular el GFA42. A pesar de su sensibilidad y especificidad metodológica, los resultados actuales deben complementarse con otros datos de la IRDM, como las imágenes de difusión de alta resolución angular y la DTI, otros análisis específicos del tractograma basados en plantillas, por ejemplo, las estadísticas espaciales basadas en el tracto (84), y otro enfoque que estime la conectividad estructural (85). Además, a pesar de la alta correlación entre la GFA y la anisotropía fraccionada (86,87), debemos abstenernos de comparar directamente los resultados de la DSI y la DTI sin tener en cuenta sus diferentes modelos y supuestos biofísicos (88). Además, la actual diferencia diagnóstica nula basada en el análisis univariado puede reflejar nuestro énfasis en niveles comparables de movimiento de la cabeza entre la DSI y la DTI, ya que las pruebas emergentes han indicado que el movimiento dentro del escáner tiende a producir diferencias de grupo espurias (89).

Es necesario mencionar algunas otras limitaciones. En primer lugar, la muestra actual de TEA, intelectualmente capaz, puede limitar la generalización de los presentes hallazgos a otros en el espectro90. Además, considerando la co-ocurrencia común, incluimos en el estudio a niños con TEA co-ocurrente con TDAH. La proporción de comorbilidad psiquiátrica en nuestro grupo de TEA (Tabla suplementaria 1) es en gran medida compatible con la literatura anterior (91). No obstante, esta advertencia sobre los criterios de inclusión puede influir en los resultados actuales, ya que el TDAH también se asocia en gran medida a una autorregulación deficiente (92,93). Además, el uso simultáneo de metilfenidato también podría tener efectos en la microestructura del MM (94). Futuros estudios, que incluyan a personas con una presentación funcional más amplia en el espectro del autismo, así como a personas que sólo padecen de TDAH, podrían ayudar a abordar esta limitación. En segundo lugar, sólo utilizamos el CBCL para estimar los niveles de desregulación. A pesar de la validez de la desregulación del CBCL24, este perfil sólo pudo capturar información proxy de desregulación que contiene cardinalmente dominios afectivos, conductuales y cognitivos. Otros enfoques, como el inventario de desregulación de las emociones (95), podrían ser adoptados en el futuro estudio.

Nuestros resultados proporcionan la primera evidencia de que el TEA y el CDT tienen distintas asociaciones de desregulación con las propiedades de los tractos del WM implicados en la emoción, el control de la atención, el procesamiento sensoriomotor y la integración visual-afectiva. Nuestros resultados deben ser considerados robustos basados en los hallazgos consistentes de dos estrategias diferentes de análisis de sensibilidad. Estos hallazgos no sólo apoyan la noción de que la autorregulación abarca múltiples procesos cognitivos, sino que también sugieren estrategias indispensables de diagnóstico específico cuando se avanza en la terapéutica de la desregulación en los individuos con TEA.

Métodos y materiales

Participantes y procedimientos

Restringimos el reclutamiento a los varones debido a las diferencias en las propiedades de la materia blanca entre las niñas y los niños con trastornos del espectro autista, y también a una prevalencia relativamente baja de pacientes femeninos con trastornos del espectro autista (96,97). Por consiguiente, entre los participantes en el estudio figuraban 104 niños taiwaneses con TEA de la clínica psiquiátrica infantil del Hospital Universitario Nacional de Taiwán (NTUH) y 90 niños de TDC de zonas geográficas similares. Los datos de resonancia magnética estructural (ponderados por T1) de algunos participantes se han publicado en otros lugares (28). El diagnóstico de TEA fue evaluado en primer lugar por el autor correspondiente (SSG) sobre la base de los criterios del DSM-IV-TR y la CIE-10 y confirmado posteriormente mediante la entrevista a los padres con la versión china del Autism Diagnostic Interview-Revised (ADI-R). El rango de edad de los participantes fue de 7 a 17 años, y su FIQ fue superior a 70. La función intelectual fue evaluada con la Escala de Inteligencia Wechsler para Niños-3ª Edición (para los menores de 16 años) y la Escala de Inteligencia para Adultos-3ª Edición (para el resto de los participantes mayores).

Para confirmar las condiciones psiquiátricas comórbidas, todos los participantes aceptaron la evaluación de la versión china del Programa de trastornos afectivos y esquizofrenia para niños en edad escolar-Versión epidemiológica (K-SADS-E) entrevista (98,99,100). Los criterios de exclusión para los TEA y los TDC fueron diferentes. Para el TEA, excluimos los principales trastornos psiquiátricos de toda la vida y actuales, como la esquizofrenia, el trastorno del estado de ánimo y los trastornos por consumo de sustancias, mientras que los participantes autistas con el trastorno por déficit de atención/hiperactividad de toda la vida o actual, el trastorno negativista desafiante, el trastorno del aprendizaje y el trastorno de tic fueron incluidos en nuestro estudio. Para disminuir el impacto de la ansiedad en los resultados, se incluyó el trastorno de ansiedad co-ocurrente de por vida, pero se excluyó el trastorno de ansiedad co-ocurrente actual. Para el TDC, excluimos cualquier trastorno psiquiátrico de toda la vida y actual del DSM-IV, como la esquizofrenia, el trastorno del estado de ánimo, el trastorno de ansiedad, los trastornos por uso de sustancias, el TDAH, el trastorno del aprendizaje y el trastorno de tics. También se excluyó del estudio a los participantes que padecen actualmente o de por vida enfermedades médicas o neurológicas graves (por ejemplo, epilepsia) y medicación psicotrópica, excepto el metilfenidato. El Comité de Ética de la Investigación del NTUH aprobó nuestro estudio antes de su implementación (200903062R, 201201006RIB; número de ClinicalTrials.gov, NCT00916851, NCT01582256). Además de las normas éticas del Comité del NTUH sobre experimentación humana, todos los procedimientos que contribuyen a este trabajo también cumplen con la Declaración de Helsinki de 1975, revisada en 2008. Se obtuvieron formularios de consentimiento informado por escrito de los participantes y sus padres después de las explicaciones detalladas cara a cara de los objetivos y procedimientos del estudio actual.

Evaluaciones de la desregulación por la Lista de Control del Comportamiento Infantil (CBCL)

La CBCL es una escala reportada por los padres para evaluar los problemas de comportamiento de los niños de 4 a 18 años. Entre 118 ítems, se categorizaron ocho subescalas que incluyen atención, ansiedad/depresión, agresión, delincuencia, problemas sociales, síntomas somáticos, problemas de pensamiento y retraimiento (101). Las puntuaciones brutas de cada subescala se transformaron en puntuaciones T con una media de 50 y una desviación estándar de 10 basada en una norma de niños y adolescentes de desarrollo típico. El nivel de desregulación se evaluó mediante la suma de las puntuaciones T de tres subescalas, que incluían la atención, la agresión y la ansiedad-Depresión, tal como se definieron y utilizaron en los estudios anteriores (24,102).

Adquisición de imágenes

Este estudio adoptó el DSI, en lugar del DTI, por su mejor capacidad para tratar las cuestiones del cruce de fibras y para desentrañar la compleja información estructural (103).

Las imágenes ponderadas T1 y DSI fueron adquiridas en un sistema de resonancia magnética 3 T (Siemens Magnetom Tim Trio, Alemania) usando una bobina de cabeza de 32 canales con arreglo a fases. Las imágenes de alta resolución con peso T1 se realizaron utilizando una secuencia de eco de gradiente de adquisición rápida preparada por magnetización 3D: Tiempo de repetición (TR)/Tiempo de eco (TE) = 2.000/2,98 ms; Tiempo de inversión = 900 ms; ángulo de giro = 9°; campo de visión = 256 mm × 192 mm; tamaño de la matriz = 256 × 192 × 208; tamaño del vóxel = 1 mm3. La DSI se realizó utilizando un planificador de eco de giro de gradiente pulsado con una secuencia de eco balanceado dos veces reenfocado (104). La secuencia DSI comprendía 102 direcciones de codificación de difusión correspondientes a los puntos de la cuadrícula dentro de una media esfera del espacio de codificación de difusión 3D (espacio q) con el máximo valor de sensibilidad de difusión (bmax) de 4.000 s/mm2105. Las puntos de la cuadrícula tenían coordenadas con equidistancia de 1 unidad, y las coordenadas de los puntos de la cuadrícula (qx, qy, qz) satisfacían la relación: (qx2 + qy2 + qz2) ≤ r2, donde r era el radio especificado por el esquema DSI. Para reducir el tiempo de exploración, se adquirieron los puntos de la cuadrícula contenidos en la semiesfera con radio r. Los puntos de la cuadrícula fuera de la semiesfera se rellenaron con ceros. Además, debido a la propiedad simétrica de la señal espacial q sobre el origen, sólo se adquirió la mitad de los datos del espacio q en la dirección + z. Para DSI con datos de difusión adquiridos en 102 puntos de la cuadrícula dentro de la mitad del espacio q, el radio r se fijó en 3,6. Los valores b en las coordenadas de la cuadrícula se escalaron de acuerdo con los correspondientes valores r, referidos a bmax = 4.000 s/mm2 en r = 3. Los otros parámetros fueron: TR/TE = 9.600/130 ms, FOV = 200 mm × 200 mm, matriz de adquisición = 80 × 80, resolución espacial en el plano = 2,5 × 2,5 mm, espesor de la rebanada = 2,5 mm, y número de la rebanada = 54.

Para el control del movimiento de la cabeza, se pidió a todos los participantes que se quedaran quietos en la mesa con el movimiento de la cabeza restringido por cojines de espuma expandibles. Además, los datos DSI se sometieron a un procedimiento de control de calidad para asegurar un movimiento aceptable de la cabeza del escáner, contando el número de imágenes ponderadas por difusión con la caída de la señal en los conjuntos de datos DSI89. Los conjuntos de datos DSI con más de 90 imágenes con pérdida de señal fueron descartados42. Las imágenes DSI de cada individuo (5.508 imágenes por persona, 102 (direcciones / corte) × 54 (cortes / cabeza)) fueron escudriñadas calculando las señales en el cuadrado central (20 × 20 píxeles) de cada imagen. La pérdida de señal se definió como el promedio de la intensidad de la señal de una imagen inferior a dos desviaciones estándar de la media de todas las imágenes (después de corregir su valor b)42. Además, calculamos la SNR en base a las estadísticas de la señal en dos regiones de interés predefinidas, una situada en la parte central del cerebro y la otra en el fondo106. Se excluyeron del análisis los conjuntos de datos DSI con una SNR inferior a 20.

Diecisiete TEA y 13 TDC se excluyeron del procesamiento ulterior de imágenes debido a un movimiento excesivo de la cabeza del escáner y a una baja SNR, lo que arrojó una muestra de 87 niños con TEA y 77 niños con TDC (en adelante, la "muestra reclutada originalmente"). Nuestro análisis preliminar encontró diferencias significativas en edad e inteligencia entre TEA y TDC. Tales diferencias pueden confundir fuertemente los hallazgos. Por lo tanto, comparamos la edad y la inteligencia entre los dos grupos, dando una muestra final de 59 niños con TEA y 62 niños con TDC (la "muestra principal" en adelante) para el análisis inicial de los datos. Los resultados principales fueron analizados en base a esta muestra principal de 59 TEA y 62 TDC. Hicimos un análisis de sensibilidad implementando un CCA adicional basado en la muestra originalmente reclutada (87 TEA y 77 TDC). Estos resultados adicionales se muestran en las Tablas Suplementarias 5-8 y en la Fig. 1 suplementaria.

Reconstrucción de la imagen DSI

Los datos de DSI fueron reconstruidos en base a la relación de Fourier entre la función de densidad de probabilidad (PDF) y la señal del espacio q (107). Se realizó una transformación tridimensional de Fourier en la señal del espacio q, aplicada con un filtro Hanning de 17 unidades de ancho, para reconstruir la PDF. La función de distribución de orientación (FOD) se determinó calculando el segundo momento de la PDF a lo largo de cada una de las 362 direcciones radiales en un teselado de seis veces (108). En este caso, las propiedades microestructurales de la PDF, específicamente la anisotropía de difusión (es decir, la dependencia de la dirección)86 fueron representadas por el valor de la  , que se estimó con la fórmula: (desviación estándar del ODF)/(media cuadrática de la raíz cuadrada del ODF)(44). El valor de GFA es la medida más aceptada en la toma de imágenes de DSI y de bola q y tiene una alta correlación lineal con el valor de anisotropía fraccional derivado sobre la base del modelo de tensor de difusión en el DTI (109). Basándose en el estudio que investiga la plasticidad en la red motora de los pacientes con accidentes cerebrovasculares (110), la disminución observada de los valores de GFA podría estar relacionada con la interrupción o la pérdida de las estructuras axonales, mientras que un aumento de GFA podría estar relacionado con la brotación axonal o el crecimiento de la mielina. A pesar de esta especulación, los GFA (o cualquier medida de anisotropía de difusión como la anisotropía fraccionada) son sólo una medida indirecta de las propiedades axonales y de la mielina.

Análisis automático basado en el trazado del cerebro entero

Para el análisis del tracto cerebral completo, se utilizó el método TBAA para permitir un análisis eficiente de los tramos de fibra principales en todo el cerebro (42). Brevemente, todos los conjuntos de datos DSI se registraron primero para crear una plantilla de estudio específico (SST), que luego se registró en la plantilla DSI (NTU-DSI-122)(111). La plantilla DSI (NTU-DSI-122) es un conjunto de datos DSI promediado sobre 122 conjuntos de datos DSI registrados de adultos sanos. Se han construido un total de 76 tractos mediante tractografía determinística utilizando un software abierto (DSI Studio: https://dsi-studio.labsolver.org). Luego transformamos los 76 tractos de fibra predefinidos de la plantilla de DSI en los conjuntos de datos DSI individuales transformando las coordenadas de muestreo de la plantilla de DSI a la SST y luego a los conjuntos de datos DSI individuales. Los valores de GFA fueron muestreados en las coordenadas del tracto de los 76 haces de fibras. En este estudio, el valor medio de GFA se calculó a partir del perfil de GFA muestreado junto con cada paquete de tracto en cada participante. En la Fig. 3 suplementaria se muestran los perfiles de GFA de muestra que registran la variabilidad de GFA de los tractos muestreados.

Análisis estadístico

Los análisis de datos sobre comparaciones de grupos de datos demográficos y valores medios de GFA se realizaron utilizando la versión 9.4 de SAS (SAS Institute, Cary, NC). El valor alfa se preseleccionó en 0,05. Los datos demográficos se compararon mediante una prueba t de muestra independiente (cuadro 1). Los valores medios de GFA de los tramos de materia blanca de todo el cerebro entre TEA y TDC se compararon utilizando el modelo lineal general con un término de edad lineal y cuadrado, recuentos de abandono de señal y SNR como covariables (Tabla suplementaria 2). Para controlar las pruebas múltiples en 76 tractos, se estableció una corrección de la tasa de descubrimiento falso (FDR, q) en q < 0,05.

Análisis de correlación canónica

Implementamos el CCA, en pasos similares a los previamente reportados (41,112,113), para identificar los modos que relacionan la propiedad microestructural de WM de 76 tractos con los niveles de desregulación y las medidas cognitivas a través de toda la cohorte (TEA + TDC).

En detalle, se normalizó y degradó la matriz de la propiedad del WM N1 (76 × 164) según el procedimiento notificado en Smith et al.41 (https://fsl.fmrib.ox.ac.uk/analysis/ HCP-CCA/hcp_cca.m), lo que dio lugar a una matriz N2 para los análisis posteriores. Los posibles efectos de confusión del movimiento de la cabeza y la edad (es decir, recuentos de abandono de la señal, SNR y términos lineales y cuadrados de la edad) se retrocedieron de N2 para obtener N3. A continuación se llevó a cabo un análisis de componentes principales utilizando la caja de herramientas FSLNets114 para reducir la dimensionalidad de la matriz de propiedades de WM desconcertada (N3) a veinte vectores propios (que explican el 80,63% de la varianza total de la matriz N3). Los datos se redujeron a esta resolución para equilibrar el mantenimiento de la información dentro de los conjuntos de datos y evitar la sobredimensionamiento de la CCA. En particular, reconocemos que no existe consenso para la selección del número de componente (115).

Se eligieron cuatro medidas temáticas para ser incluidas en la ACC: diagnóstico, niveles de desregulación, diagnóstico por interacción de desregulación y FIQ. Se generaron cuatro modos de la ECP, que consistían en combinaciones lineales ponderadas de medidas ortogonales sin imagen y patrones de vectores propios de la propiedad WM. Cada modo m representa la máxima co-variación latente entre estas dos combinaciones del cerebro y las variaciones de comportamiento en orden de rango decreciente. Los vectores Um y Vm denotan los pesos de cada participante para las medidas del sujeto y las matrices de propiedades WM dentro del modo m, respectivamente:

El vector Um representaba el nivel en el que cada participante está (positiva o negativamente) correlacionado con la variación de la población en las medidas del sujeto dentro del modo m. El vector Vm es la medida en que cada participante está correlacionado con la variación de la población en la propiedad del WM dentro del modo m. Rm representaba la covariación de la población en el modo m, y se calculó por la correlación entre Um y Vm. Se estimó el error familiar (FWE) -alfa corregida < 0,05- mediante 10.000 permutaciones de las filas de una matriz en relación con la otra, para determinar la significación estadística de cada modo de CCA.

A continuación evaluamos qué tractos del WM se expresaban con mayor potencia por las variaciones de población en los conjuntos originales de la propiedad del WM capturados por el modo m de la CCA. En primer lugar, para obtener el peso relativo (y los signos direccionales) de cada tramo asociado con los patrones de la propiedad del WM dentro del modo m, correlacionamos Vm con las estimaciones originales de la propiedad del WM en N3, lo que dio como resultado un vector AFm. En línea con lo que se ha hecho previamente (41,112,113), el 25% superior de los valores absolutos más altos dentro de los tractos WM definidos por AFm, que fueron más fuertemente covariados, ya sea positiva o negativamente, con las medidas de comportamiento del sujeto.

El otro análisis de sensibilidad para CCA basado en la muestra primaria (59 TEA y 62 TDC) fue implementado usando el enfoque de "dejar cinco por grupo de diagnóstico", con 1.000 permutaciones. Se calculó el valor p medio del primer modo de CCA a partir de estas permutaciones.

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Agradecimientos

Este trabajo fue apoyado por subvenciones del Consejo Nacional de Ciencia de Taiwán (NSC97-3112-B-002-009, NSC98-3112-B-002-004, NSC 99-2627-B-002-015, NSC 100-2627-B-002-014, NSC 101-2627-B-002-002, NSC 101-2314-B-002-136-MY3), el Hospital Universitario Nacional de Taiwán (NTUH101-S1910), Instituto Nacional de Investigación de la Salud (NHRI-EX104-10404PI, NHRI-EX105-10404PI, NHRI-EX106-10404PI, NHRI-EX104-10404PI), Taiwán y en parte por el Departamento de Imágenes Médicas y el Laboratorio de Resonancia Magnética 3T del Hospital Universitario Nacional de Taiwán.

Información sobre el autor

Afiliaciones

Departamento de Psiquiatría, Hospital Chang Gung Memorial, Linkou, Taiwán

Hsing-Chang Ni

Instituto de Graduados de Medicina Clínica de la Facultad de Medicina de la Universidad Nacional de Taiwán, Taipei, Taiwán

Hsing-Chang Ni y Susan Shur-Fen Gau

Departamento de Psiquiatría, Hospital Universitario Nacional de Taiwán y Facultad de Medicina, Taipei, Taiwán

Hsiang-Yuan Lin y Susan Shur-Fen Gau

Centro de Desarrollo Neurológico Adulto Azrieli, Centro de Adicciones y Salud Mental, Toronto, ON, Canadá

Hsiang-Yuan Lin

Departamento de Psiquiatría, Universidad de Toronto, Toronto, ON, Canadá

Hsiang-Yuan Lin

Instituto de Graduados en Ciencias del Cerebro y la Mente, Facultad de Medicina, Universidad Nacional de Taiwán, Taipei, Taiwán

Wen-Yih Isaac Tseng y Susan Shur-Fen Gau

Instituto de Dispositivos Médicos e Imágenes, Facultad de Medicina, Universidad Nacional de Taiwán, Taipei, Taiwán

Wen-Yih Isaac Tseng

Contribuciones

El S.S.F.G. es el principal investigador de este estudio. H.C.N., H.Y.L. y S.S.F.G. generaron la hipótesis. El S.S.F.G. reclutó y evaluó a los participantes. S.S.F.G. y W.Y.I.T. participaron en la supervisión del estudio y la adquisición de datos de imágenes. H.C.N., H.Y.L., W.Y.I.T. y S.S.F.G. analizaron e interpretaron los datos. H.C.N., H.Y.L., W.Y.I.T. y S.S.F.G. escribieron el manuscrito. Todos los autores leyeron y aprobaron el manuscrito.

Los autores correspondientes

Correspondencia a Wen-Yih Isaac Tseng o Susan Shur-Fen Gau.

Declaraciones éticas

Intereses competitivos...

Los autores declaran que no hay intereses contrapuestos.

Información adicional

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Cite este artículo

Ni, H., Lin, H., Tseng, W.I. et al. Association of self-regulation with white matter correlates in boys with and without autism spectrum disorder. Sci Rep 10, 13811 (2020). https://doi.org/10.1038/s41598-020-70836-y




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