Cómo los oligodendrocitos pueden dar forma al autismo


Personal de apoyo: cada vez se cree más que las células gliales llamadas oligodendrocitos desempeñan un papel clave en el autismo. / Steve Gschmeissner / Science Photo Library



POR LAURA DATTARO

Fuente: Spectrum / 15/03/2021

Fotografía: Steve Gschmeissner / Science Photo Library



Hace aproximadamente una década, Carlos Parras empezó a sospechar que los investigadores del autismo habían pasado por alto algo importante: una célula de forma peculiar llamada oligodendrocito.


La mayor parte de las investigaciones sobre el autismo se centraban en las neuronas, las células que constituyen la mayor parte del cerebro y que intercambian señales entre sí y con el resto del cuerpo.


Pero Parras, investigador del Instituto del Cerebro de París (Francia), intuía que los oligodendrocitos, células de soporte que generan el aislamiento eléctrico alrededor de las largas proyecciones de las neuronas, o axones, merecían mayor atención.


Decidió estudiar cómo el CHD8 -el gen más frecuentemente mutado en los autistas- y su primo, el CHD7, afectan específicamente a estas células.


Parras y sus colegas crearon ratones que carecían de cualquiera de los dos genes sólo en sus oligodendrocitos. Los ratones CHD8 sufrían intensas convulsiones, no muy diferentes de las que se observan en algunas personas con autismo, y morían a las pocas semanas. Al parecer, los cerebros de los animales no podían regular la actividad eléctrica.


El trabajo de Parras forma parte de un conjunto creciente de pruebas que demuestran que los genes fuertemente relacionados con el autismo, como CHD8, NLGN3, PTEN y SCN2A, contribuyen al desarrollo y la función de los oligodendrocitos, y que estas células pueden desempeñar un papel más importante en el autismo de lo que se pensaba.


Los investigadores afirman que, a medida que se acumulan los descubrimientos, se modifican los puntos de vista que se han mantenido durante mucho tiempo sobre las células cerebrales implicadas en el autismo.


"Mucha gente está pasando de la biología de las neuronas a la disfunción de los oligodendrocitos", dice Keiichi Nakayama, profesor de biología molecular y celular de la Universidad de Kyushu en Fukuoka (Japón), que publicó las primeras observaciones sobre el comportamiento de los ratones CHD8.


Y dado que los oligodendrocitos son los maestros de la plasticidad (la capacidad del cerebro para cambiar en respuesta a su entorno), entender estas células podría conducir en última instancia a mejorar las terapias para las personas con autismo, dicen los investigadores.


"Lo que se intenta comprender es hasta qué punto las neuronas son importantes para el autismo, hasta qué punto los oligodendrocitos son también importantes para el autismo, y hasta qué punto es la interacción entre ambos", dice Parras.


Atención a los oligodendrocitos


La mayoría de las neuronas se forman en el útero, pero los oligodendrocitos, al igual que otras células no neuronales o "gliales", se desarrollan después del nacimiento y continúan formándose durante la edad adulta temprana.


Constituyen entre el 5 y el 10 por ciento de las células del cerebro, se encuentran sobre todo en la "materia blanca" y tienen una función clave: crear mielina. Esta mezcla de grasas y proteínas recubre los axones de forma parecida al aislamiento de goma de un cable. Este revestimiento permite la transferencia fluida de señales eléctricas por todo el cerebro y da a la materia blanca su color característico.


Pero los oligodendrocitos no son fábricas de mielina estáticas. Los situados cerca de las sinapsis pueden responder al parloteo neuronal. También pueden producir más mielina, o ralentizar su producción, en respuesta a factores ambientales, incluidos los estímulos sociales.


Por ejemplo, las crías de ratón aisladas poco después de nacer tienen una escasez de mielina en el córtex prefrontal medial, un área cerebral asociada a la actividad social, según un estudio de 2012. También tienen poco interés en socializar con otros animales. Y los ratones que carecen de un gen que regula la mielina muestran una sociabilidad igualmente reducida, incluso cuando no están aislados.


Más o menos al mismo tiempo que esos experimentos con animales, otros equipos descubrieron que la materia blanca de las personas autistas tiende a diferir de la de las personas no autistas, y que varios genes relacionados con el autismo parecen regular la mielinización. En conjunto, estas observaciones llevaron a algunos investigadores a estudiar el papel de los oligodendrocitos en el autismo, dice Jun Hee Kim, profesor asociado de fisiología celular e integradora del Centro de Ciencias de la Salud de la Universidad de Texas en San Antonio.




Bajo volumen: los niños autistas con mutaciones en CHD8 (centro y derecha) tienen menos materia blanca cerebral que los niños no autistas (izquierda).



Kim se interesó por las células a través del SCN2A. El gen vinculado al autismo codifica parte de un canal iónico de sodio que se expresa tanto en las neuronas como en los oligodendrocitos. En 2017, dice, se sorprendió al descubrir que algunos oligodendrocitos inmaduros que contienen estos canales generan picos eléctricos. Es más, el bloqueo del canal en las células conduce a una escasez de mielinización en el tronco cerebral auditivo.


"Esto indicaría que SCN2A es importante para la excitabilidad eléctrica de los oligodendrocitos", dice, lo que, a su vez, puede ser importante para la capacidad de las células de comunicarse con las neuronas y producir mielina.


En el sistema auditivo, por ejemplo, la comunicación cruzada entre oligodendrocitos y neuronas puede ser esencial para controlar la forma en que el cerebro procesa los sonidos entrantes, un proceso que Kim denomina "caja negra". SCN2A podría ser un "cable" clave dentro de la caja negra, dice, mediando en la creación de la mielina necesaria para transmitir la información auditiva por todo el cerebro. Kim está investigando si los ratones que carecen de SCN2A tienen dificultades para procesar el sonido similares a las observadas en algunas personas con autismo.


"La interacción neurona-glía es uno de los elementos clave para controlar esta plasticidad de la mielina en el autismo o en el desarrollo del cerebro", afirma Kim.


Mediada por la mielina


Han surgido patrones similares para el PTEN, un gen vinculado al autismo que regula la división celular. Los autistas con mutaciones en el PTEN tienen más materia blanca que otros autistas y que los no autistas, hallazgos que llevaron a Charis Eng, presidenta y directora del Instituto de Medicina Genómica de la Clínica Cleveland de Ohio, a explorar la conexión del gen con el desarrollo y la función de los oligodendrocitos en ratones.


Los ratones con algunas mutaciones en PTEN tienen un cuerpo calloso engrosado -el haz de materia blanca que conecta los hemisferios cerebrales- y un exceso de células "precursoras" que se convierten en oligodendrocitos, según ha descubierto Eng. Estas células también maduran con una rapidez inusitada y a veces vierten mielina junto a los axones, en lugar de recubrirlos. Merece la pena investigar si estas diferencias estructurales en el cerebro pueden contribuir a comportamientos similares a los del autismo, afirma.


"Nuestro trabajo y el de otros laboratorios en la última década justifican que se preste más atención a los efectos de la disfunción de la glía en el comportamiento", afirma Eng.

Más pistas de que los cambios en la función de los oligodendrocitos pueden afectar al comportamiento proceden de los ratones a los que les falta una copia de CHD8, creados en el laboratorio de Nakayama. Según un estudio publicado el año pasado, estos animales tienen una vaina de mielina más fina alrededor de sus axones y espacios más grandes entre las zonas mielinizadas que los ratones de control. Los huecos parecen ralentizar las señales eléctricas.


Los ratones también tienen comportamientos similares a los del autismo: muestran menos interés por un nuevo ratón que los de control, e interactúan menos con un ratón de compañía, aunque pasan más tiempo acurrucados uno al lado del otro. También pasan menos tiempo en una cámara bien iluminada, los ratones prefieren la oscuridad, lo que indica un aumento de los niveles de ansiedad.


Los ratones que carecen de CHD8 sólo en sus oligodendrocitos muestran rasgos similares, según han descubierto Nakayama y sus colegas. Los ratones también presentan cambios estructurales en el córtex y el estriado y una conectividad funcional alterada en el córtex, el hipocampo y la amígdala, en comparación con los controles, y el alcance de estas diferencias estructurales refleja sus diferencias de comportamiento.


"Nuestra conclusión es que la función del CHD8 en los oligodendrocitos es muy importante para [el autismo]", afirma Nakayama. "La disfunción de los oligodendrocitos podría ser la causa principal".

Los ratones a los que les falta el CHD8 en todo el cuerpo muestran más rasgos parecidos al autismo, incluido un mayor volumen cerebral, que los que les falta el CHD8 sólo en sus oligodendrocitos. Pero otras células, como las neuronas, pueden ser responsables de esas diferencias, dice Nakayama.


"Es una muy buena demostración de que al menos parte de la función de este gen relacionada con el autismo pasa por la mielinización", dice Parras sobre el trabajo de Nakayama.



Personal de apoyo: cada vez se cree más que las células gliales llamadas oligodendrocitos desempeñan un papel clave en el autismo. / Steve Gschmeissner / Science Photo Library




Ventana abierta


Algunos estudios de secuenciación genética vinculan los genes relacionados con el autismo también con la función de los oligodendrocitos. Las mutaciones en 35 genes relacionados con el autismo afectan a la función de las células gliales, incluidos los oligodendrocitos, en ratones, según un trabajo publicado en noviembre. Y la expresión de los genes relacionados con la función de los oligodendrocitos disminuye más que la de los genes relacionados con otras células en los ratones a los que les falta una copia de CHD8 y en los cerebros de las personas con autismo.


Los ratones con mutaciones en PTEN, MECP2 o TCF4 también tienen alterada la expresión de genes relacionados con la función de los oligodendrocitos, y esos mismos genes muestran una expresión atípica en las personas con autismo.


La conexión entre los oligodendrocitos y el autismo, aunque todavía tenue, es muy prometedora, dicen los investigadores. Si los estudios futuros refuerzan los hallazgos de la última década, los fármacos que potencian la función de los oligodendrocitos y promueven la mielinización -algunos de los cuales se están desarrollando para enfermedades como la esclerosis múltiple- podrían servir como tratamiento para algunos autistas, dice Parras. Y como los oligodendrocitos se desarrollan a lo largo de tantos años, puede haber un amplio periodo de tiempo en el que las terapias dirigidas a estas células sean eficaces.

Pero primero, los investigadores tienen que entender la conexión con más precisión, dice.


"Cuanto más nos adentramos en los detalles, más nos damos cuenta de que esas ventanas de intervención pueden desplegarse en períodos más largos", dice Parras. "Necesitamos conocer muy bien los detalles para poder cambiar las cosas".


TAGS: autismo, axones, imagen cerebral, tamaño del cerebro, CHD8, modelos de ratón


https://www.spectrumnews.org/news/how-oligodendrocytes-may-shape-autism/