El bloqueo de una vía clave revierte cambios cerebrales y conductuales en modelos de ratón autistas


Espinas adicionales: Los ratones con una copia extra del gen MECP2 desarrollan más espinas en sus neuronas del córtex motor (arriba) que los ratones de tipo salvaje durante una tarea de aprendizaje. Un fármaco experimental normaliza este rasgo (abajo).



POR PETER HESS

Fuente: Spectrum | 19/07/2021

Fotografía: Autism Spectrum



A las neuronas de los ratones con una mutación vinculada al autismo les salen protuberancias extrañas, un crecimiento excesivo que va unido a un aprendizaje motor superior a la media.


A las neuronas de los ratones con una mutación vinculada al autismo les salen protuberancias extrañas, un crecimiento excesivo que va unido a un aprendizaje motor superior a la media. Los animales pierden ambos atributos cuando son tratados con un fármaco experimental que suprime la actividad de la vía de señalización celular Ras-ERK/MAPK, según un nuevo estudio.


Esta vía ayuda a remodelar las neuronas para que cambien la fuerza de sus conexiones en respuesta al aprendizaje u otras influencias, parte de un proceso conocido como neuroplasticidad.


"Existe un equilibrio entre el aprendizaje y el olvido en el cerebro", afirma el investigador principal, Stelios Smirnakis, profesor asociado de neurología en la Universidad de Harvard. "Entender estas vías y cómo equilibrarlas es de importancia crítica para una serie de trastornos neurológicos".


La hiperactivación de la vía Ras-ERK/MAPK, que también interviene en el crecimiento celular, se ha relacionado con el cáncer y con múltiples trastornos relacionados con el autismo.


"Se ha demostrado que muchos genes de esa vía subyacen a varias formas de autismo", dice Maria Chahrour, profesora adjunta de neurociencia en el Centro Médico Southwestern de la Universidad de Texas en Dallas, que no participó en el estudio. "La propia vía también está desregulada en varias formas de autismo, así que hay una convergencia potencial".



Mejora del aprendizaje


Los ratones del nuevo trabajo tenían una copia extra del gen MECP2. Al igual que en estudios anteriores y en otros modelos de ratón con autismo, los ratones con duplicación de MECP2 mostraron un mayor aprendizaje motor, dominando el equilibrio sobre una barra giratoria más rápidamente que sus homólogos de tipo salvaje. Los investigadores afirman que la destreza en el aprendizaje motor de los animales ofrece un modelo para estudiar cómo se desarrollan los comportamientos repetitivos observados en las personas con autismo.


Smirnakis y sus colegas utilizaron microscopía de dos fotones para obtener imágenes de las neuronas de la corteza motora de los animales antes y después de cuatro días de entrenamiento en la prueba de la barra giratoria.


El entrenamiento hizo que las neuronas de los ratones MECP2 desarrollaran un exceso de espinas dendríticas, pequeñas proyecciones en las neuronas que reciben señales de otras neuronas.


Las espinas suelen estar repartidas uniformemente a lo largo de las dendritas. Pero en los ratones MECP2, era más probable que aparecieran en grupos densos, un signo de que los animales estaban formando recuerdos estables, dice el investigador del estudio Ryan Ash, residente de psiquiatría y ciencias del comportamiento en la Universidad de Stanford en California.


La vía Ras-ERK/MAPK está implicada en la creación de espinas, y fue significativamente más activa tras el entrenamiento en los ratones MECP2, según muestra también el estudio.


"Este trabajo se suma a las crecientes pruebas de que la señalización de ERK desempeña un papel probablemente central en el autismo en general, y ofrece una nueva explicación mecanicista de las posibles formas en que la señalización de ERK está implicada en el fenotipo del autismo", afirma Ning Cheng, profesor asociado de neurociencia de la Universidad de Calgary en Alberta (Canadá), que no participó en el estudio.


El trabajo se publicó en mayo en eNeuro.



Opciones de tratamiento


El tratamiento de los ratones MECP2 con un fármaco llamado SL327, que inhibe la vía Ras-ERK/MAPK, restauró el aprendizaje motor típico y el crecimiento de las espinas dendríticas.


Los efectos del fármaco sólo duran unas dos horas, por lo que es poco probable que sea un tratamiento viable para las personas. Sin embargo, algunos medicamentos contra el cáncer y los fármacos para reducir el colesterol llamados estatinas bloquean la misma vía y podrían tener potencial terapéutico, afirma Smirnakis.


"Estoy totalmente de acuerdo con los autores en que atacar la señalización de la ERK podría ser un enfoque fructífero para tratar el autismo", afirma Cheng. Una parte crucial de esta estrategia será la identificación de inhibidores que penetren la barrera hematoencefálica y no tengan efectos secundarios importantes, afirma.


Parte de esta búsqueda de tratamientos podría incluir la disección exacta de qué parte de la vía está desregulada en los individuos, lo que conduciría a terapias más personalizadas que afecten sólo a los objetivos relevantes, dice Ash.


"Se trata de una vía muy esencial, y si se quiere inhibirla, hay que tener cuidado con qué otras cosas están ocurriendo y con que no haya otros mecanismos compensatorios", dice Chahrour.


El SL327 no parece tener efectos significativos en la formación de la columna vertebral en los ratones de tipo salvaje, lo que sugiere un bajo riesgo de efectos fuera del objetivo, dice Ash.


El equipo ha construido una biblioteca de vías implicadas en la neuroplasticidad que podrían estar implicadas en el autismo y otras enfermedades, así como en el aprendizaje típico, dice Smirnakis. Planean identificar cuáles de estas vías contribuyen al aprendizaje en los ratones con duplicación de MECP2 y comprobar su función en tipos celulares específicos.


Cite este artículo: https://doi.org/10.53053/WRGS1140


https://www.spectrumnews.org/news/blocking-key-pathway-reverses-brain-behavior-changes-in-autism-mouse-model/

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