El ensayo de terapia genética para la condición ligada al autismo se suspende

Preparaos: una nueva terapia genética puede disminuir los rasgos del síndrome de Angelman, pero sus creadores pueden necesitar limitar la dosis. Cortesía de Ultragenyx

POR GIORGIA GUGLIELMI

Fuente: Spectrum / 05/11/2020

Fotografía: Cortesía de Ultragenyx

Un pequeño ensayo clínico de una terapia genética para el síndrome de Angelman, una rara condición genética relacionada con el autismo, está en espera después de que dos participantes perdieron temporalmente la capacidad de caminar. Según los expertos, es importante resolver la cuestión de la seguridad, ya que la terapia parece ser eficaz y el ensayo podría guiar las estrategias de tratamiento para enfermedades cerebrales similares.

La empresa biofarmacéutica Ultragenyx de Novato (California), en colaboración con la empresa de biotecnología GeneTx, con sede en Florida, inició el ensayo en febrero para evaluar la seguridad de una terapia para el síndrome de Angelman, un trastorno del desarrollo neurológico caracterizado por discapacidad intelectual, problemas de equilibrio y motores, convulsiones, problemas de sueño y, en algunos casos, autismo.

El síndrome de Angelman es el resultado de la mutación o ausencia de un gen llamado UBE3A. Las personas heredan dos copias de UBE3A. Típicamente, sólo la copia materna está activa en las neuronas y la copia paterna es silenciosa. Pero en las personas con el síndrome de Angelman, la copia materna está mutada o ausente, por lo que sus células cerebrales no expresan ninguna proteína UBE3A activa.

La droga desarrollada por Ultragenyx y GeneTx, llamada GTX-102, es un pequeño fragmento de ARN llamado oligonucleótido en antisentido que activa la copia paterna de UBE3A y tiene como objetivo restaurar la proteína a los niveles típicos. Otras tres compañías, Roche, Biogen e Ionis, están buscando terapias similares para el síndrome.

Efecto adverso

El 26 de octubre, Ultragenyx y GeneTx informaron de que el ensayo clínico había reclutado a cinco individuos con el síndrome de Angelman, de entre 5 y 15 años de edad. El plan había sido administrar a cada participante una dosis de GTX-102 una vez al mes durante cuatro meses. Los investigadores inyectaron la droga directamente en la solución rica en nutrientes que envuelve el cerebro y la médula espinal a través de un sitio en la parte baja de la espalda.

Los participantes debían recibir dosis cada vez mayores, pero todas comenzaban con cantidades diferentes: Dos comenzaron con la dosis más baja, dos comenzaron con la segunda dosis más baja y uno comenzó con la segunda dosis más alta. La dosis final fue unas 10 veces más alta que la dosis más baja.

Después de una sola dosis en el segundo nivel más alto, un participante desarrolló debilidad en las piernas. Los otros cuatro participantes experimentaron el mismo efecto adverso después de tomar la dosis más alta. Los síntomas aparecieron de una a cuatro semanas después de la última dosis de los participantes.

"Dos de los pacientes no fueron capaces de sostenerse para caminar y tres lo hicieron, pero estaban más débiles", dice Elizabeth Berry-Kravis, profesora de neurología infantil en el Centro Médico de la Universidad de Rush en Chicago, Illinois, donde los cinco niños fueron tratados.

Los efectos secundarios parecen ser el resultado de la inflamación de los nervios en el lugar donde se inyectó la droga, tal vez debido a la acumulación de la droga en esa zona. En estudios con animales, la droga no causó efectos adversos similares, dice el director ejecutivo de Ultragenyx, Emil Kakkis. "Sabemos, sin embargo, que los oligonucleótidos en antisentido tienen efectos tóxicos locales si se administran en altas concentraciones".

Todos los participantes se recuperaron después de recibir drogas que disminuyen la inflamación, dice Berry-Kravis. "Incluso aquellos que no pudieron apoyarse en sus piernas están caminando bien - en realidad están algo más coordinados ahora que antes del estudio".

Beneficios de los medicamentos

Cuando los investigadores evaluaron a los participantes en el día 128, los cinco mostraron mejoras significativas en algunos rasgos, incluyendo la comunicación, el sueño y las habilidades motoras, dice Berry-Kravis. A las semanas de las dosis iniciales, los padres y cuidadores informaron que los participantes habían adquirido nuevas palabras y gestos.

"Estamos viendo cosas como usar un tenedor de forma independiente por primera vez, aprender a nadar por sí mismos, usar su dispositivo de comunicación aumentativa, ser capaces de jugar un juego interactivo con la familia", dice Berry-Kravis. Pero, añade, "no puedes seguir con un evento adverso".

En el futuro, las compañías planean limitar la dosis máxima a un rango en el que el medicamento parezca mejorar los rasgos sin causar debilidad en las piernas. También tienen la intención de cambiar la forma de administrar el medicamento para que no se acumule en el lugar de la inyección. "La solución de la droga será administrada al paciente con la cabeza hacia abajo para permitir que la droga fluya hacia el cerebro de manera más eficiente", dice Kakkis.

Antes de reanudar el estudio, las compañías buscarán la aprobación de la Administración de Alimentos y Drogas de los Estados Unidos, dice Scott Stromatt, director médico de GeneTx.

"Esperamos que la dosificación comience en los próximos uno o dos meses", dice. "Los padres están muy entusiasmados por reanudarlas debido a los cambios positivos que han observado en sus hijos".

Liderando el camino

Todos los medicamentos tienen un efecto secundario en algún momento, dice Mark Zylka, profesor de biología celular y fisiología de la Universidad de Carolina del Norte en Chapel Hill, que no participó en el estudio. "Parece que van a necesitar marcar mejor la dosis".

Zylka está trabajando en una terapia para el síndrome de Angelman que utiliza la tecnología de edición genética CRISPR para anular el silencio de la copia paterna de UBE3A. La rápida mejora observada en los participantes del ensayo es alentadora, dice. "Sugiere que esta idea de activar la copia paterna del gen realmente tiene el potencial de ayudar a los individuos con Angelman".

Otros están entusiasmados con lo que los resultados del ensayo podrían significar para otras condiciones cerebrales. "Una de las mayores preguntas en este campo es cuánto tiempo la ventana terapéutica permanece abierta en los trastornos del desarrollo neurológico como el síndrome de Angelman", dice Timothy Yu, profesor asociado de pediatría en la Universidad de Harvard. Los hallazgos preliminares del ensayo de Ultragenyx y GeneTx sugieren que la terapia puede funcionar incluso en adolescentes.

"Todavía es pronto, y tenemos que tener cuidado", dice Yu. "Pero si este resultado sigue siendo cierto, eso va a cambiar mucho el juego".

TAGS: Síndrome de Angelman, autismo, ensayos clínicos, retraso en el desarrollo, terapia génica, habilidades motoras, tratamientos, UBE3A

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