El espectro de la sociabilidad: pruebas de las variaciones recíprocas del número de copias genéticas

Actualizado: 9 de sep de 2020




POR ALEJANDRO LÓPEZ-TOBÓN, SEBASTIANO TRATTARO Y GIUSEPPE TESTA

Fuente: Molecular Autism

Fotografía: Medium

Alejandro López-Tobón, Sebastiano Trattaro y Giuseppe Testa

Molecular autism volumen 11, Número de artículo: 50 (2020)

López-Tobón, A., Trattaro, S. & Testa, G. The sociability spectrum: evidence from reciprocal genetic copy number variations. Molecular Autism 11, 50 (2020). https://doi.org/10.1186/s13229-020-00347-0


Recibido 07 Febrero 2020

Aceptado 11 Mayo 2020

Publicado 16 Agosto 2020

DOIhttps://doi.org/10.1186/s13229-020-00347-0

Etiquetas: sociabilidad, trastornos del espectro autista, hipersociabilidad, 7q11.23, el síndrome de William-Beuren, 7dupASD, IPSCs

Resumen


(Glosario al final)

La sociabilidad conlleva algunos de los comportamientos más complejos procesados por el sistema nervioso central. Incluye la detección, integración e interpretación de señales sociales y la elaboración de respuestas específicas para el contexto que son quintaesencialmente específicas de la especie. Existe una acumulación cada vez mayor de asociaciones moleculares con los trastornos del espectro autista, desde los genes causales hasta los endofenotipos, a través de múltiples capas funcionales; sin embargo, rara vez se han puesto en contexto con la manifestación opuesta que se presenta en los síndromes de hipersociabilidad. Las variaciones del número de copias genéticas (VNC) permiten investigar las relaciones entre la dosificación de los genes y sus correspondientes fenotipos. En particular, las VNC del locus 7q11.23, que se manifiestan de forma diametralmente opuesta a los comportamientos sociales, ofrecen una ventana privilegiada para mirar los sustratos moleculares que subyacen a las trayectorias de desarrollo del cerebro social. Como por definición la sociabilidad se estudia en los seres humanos de forma postnatal, las fluctuaciones del desarrollo que causan las deficiencias sociales han permanecido hasta ahora como una caja negra. Aquí examinamos las pruebas clave de los agentes moleculares que intervienen en ambos extremos del espectro de la sociabilidad, centrándonos en las asociaciones genéticas y funcionales de los reguladores neuroendocrinos y las vías de transmisión sináptica. A continuación, procedemos a proponer la existencia de un eje molecular centrado en los desequilibrios paradigmáticos de dosis en el locus 7q11.23, que regula las redes responsables del desarrollo del comportamiento social en los seres humanos y destacamos el papel clave que desempeñarán para su comprensión los modelos de desarrollo neurológico a partir de células pluripotentes reprogramadas.

Antecedentes

La evolución de la sociabilidad humana y su complejidad ha sido objeto de un debate de larga data, que ha llevado a un tenso tira y afloja entre las escuelas de pensamiento que favorecen las contribuciones biológicas o culturales como sus principales impulsores [1]. No obstante, a pesar de las opiniones contradictorias sobre sus causas, la importancia del funcionamiento social en el desempeño general de un individuo es incuestionable. La sociabilidad está en el centro de la mayoría de las tareas de comportamiento y podría decirse que, en gran medida, es esencial para la aptitud biológica de los individuos de todas las especies [2, 3].

La sociabilidad se ha convertido en un término promisorio en los últimos años, que describe numerosos aspectos de la interacción y el funcionamiento social. En su definición excesivamente amplia, la sociabilidad es un término general que abarca un amplio espectro de características sociales (por ejemplo, la cognición social, el comportamiento social, las aptitudes sociales, la competencia social, el funcionamiento social) y el estudio de sus aberraciones suele asociarse a los individuos con discapacidad intelectual. Sin embargo, la sociabilidad no tiene una correlación directa con las aptitudes intelectuales. De hecho, aunque la disminución de la capacidad intelectual suele ser comórbida con las aberraciones de la sociabilidad (hipo o hipersociabilidad), el aumento de la capacidad intelectual no está directamente relacionado con los cambios de la sociabilidad [4], lo que indica que un comportamiento social saludable depende de una sólida capacidad intelectual, mientras que el rendimiento social en sí mismo no influye en las habilidades intelectuales.

El estudio de la distribución de la sociabilidad en la población muestra que su manifestación constituye una variable continua que se ajusta a una distribución normal (gaussiana), con la mayoría de los individuos en la mitad del rango y algunos individuos exhibiendo fenotipos patológicos/anormales, en cada cola de la distribución [5]. Dentro de este espectro, los grupos atípicos constituyen dos categorías: 1) en el extremo inferior, la hiposociabilidad, que abarca los trastornos psicopáticos, la ansiedad y los trastornos del espectro autista y 2) en el extremo superior, la hipersociabilidad, que incluye la necesidad patológica de contacto social, la dependencia emocional de la compañía social continua y la falta de inhibición social [6].

El alto grado de especificación de las definiciones de sociabilidad en los diferentes dominios ha hecho difícil encontrar modelos animales adecuados que reproduzcan de manera fiable esas características, lo que suele requerir múltiples extrapolaciones que se confunden con una miríada de supuestos subyacentes necesarios para su interpretación [7, 8]. Así pues, a los efectos del presente examen, equipararemos la sociabilidad a la cognición social, que es un término más general dedicado a los seres humanos, que suele utilizarse en el diagnóstico y que puede definirse como el estudio de la capacidad de procesar, almacenar y aplicar información sobre otras personas y situaciones sociales [9, 10].

En este trabajo se revisan sistemáticamente las asociaciones neuroendocrinas y genéticas en ambos extremos del espectro de sociabilidad; a continuación, se procede a destacar las percepciones que ofrecen las VNC recíprocas conocidas que causan manifestaciones de sociabilidad opuestas, con especial énfasis en el papel de los desequilibrios de dosis del locus 7q11.23.

Reguladores neuroendocrinos de la sociabilidad

La mayoría de las investigaciones sobre los mecanismos moleculares que regulan la sociabilidad se han desarrollado en torno a las funciones neuromoduladoras del sistema neuroendocrino, centradas principalmente en la oxitocina (OXT) y la arginina vasopresina (AVP) en el sistema nervioso central (SNC). Estos neuropéptidos estrechamente relacionados han estado involucrados en amplias áreas de la sociabilidad, como los comportamientos afiliativos (vinculación social entre los individuos), la vinculación de pareja (preferencia por el contacto con una pareja sexual familiar), la agresión selectiva hacia consespecíficos desconocidos, el cuidado biparental y la reproducción socialmente regulada, como la evitación del incesto y el comportamiento agresivo [11, 12]. Los genes OXT y AVP derivan de la duplicación del gen de la vasocistina [13, 14] y codifican para dos no péptidos con acciones múltiples [3]. Además de su acción sistémica, el OXT y el AVP actuando en el sistema nervioso central son responsables de la regulación de diferentes aspectos del comportamiento social. En el SNC, el OXT es producido por las neuronas parvocelulares del núcleo paraventricular, mientras que la AVP central es sintetizada por el núcleo supraquiasmático, el núcleo de la estría terminal y la amígdala media [3, 15]. Los estudios en ratones revelaron que el agotamiento del receptor AVP 1b (AVPR1B) resulta en una reducción del comportamiento agresivo y de la motivación social [16, 17], mientras que la AVP por sí misma promueve la agresión o la afiliación, dependiendo de la situación social [18]. El OXT está en cambio relacionado con un aumento general de la sociabilidad que va desde la memoria social hasta el comportamiento de afiliación, sexual o de crianza, y la agresión [19]. La señalización de la oxitocina está mediada por un receptor acoplado a la proteína G (OXTR) [19, 20], y su knock out (KO) se asoció con el impedimento de discriminar a los animales familiares de los nuevos [19, 21]. Además, se ha demostrado que la actividad de la oxitocina en la amígdala disminuye las conductas de miedo a través de la activación de las interneuronas GABAérgicas [22, 23].

Los estudios genéticos en pacientes con trastornos del comportamiento han subrayado un papel central de las vías de señalización de OXT y AVP en la sociabilidad humana. En particular, los estudios de desequilibrio de enlaces han relacionado el gen del receptor AVP AVPR1A con el autismo [24]. De la misma manera, dos microsatélites y dos SNPs en el promotor AVPR1A han sido asociados con el ASD [25,26,27]. Además, la región cromosómica 12q14, que incluye el locus AVPR1A, se asoció con el autismo a través de un análisis de haplotipos de todo el cromosoma [28]. De manera similar, los polimorfismos en el receptor OXT, ubicado en el locus 3p25.3, también se han asociado con el autismo [29,30,31,32] y la supresión de la misma región cromosómica causa discapacidad intelectual, aunque su etiología molecular se ha atribuido hasta ahora sólo a la metiltransferasa SETD5 [33]. Observaciones paralelas mostraron que los SNP en CD38, una proteína que regula la liberación de OXT, se han asociado con un aumento de la sociabilidad y la empatía [5, 34,35,36], lo que sugiere un vínculo entre la modulación de la señalización mediada por OXT y la sociabilidad.

El papel de la vía del OXT para favorecer el comportamiento pro-social y reducir la ansiedad ha llevado a proponer la administración de OXT como un tratamiento potencial para el autismo, particularmente a través del parto intranasal [23, 37]. Sorprendentemente, el OXT ha sido usado en varios ensayos clínicos para el tratamiento del síndrome de Prader-Willi (PWS) [38,39,40,41,42]. Sin embargo, aunque los niños y adultos afectados por el SPW tratados con OXT intranasal mostraron mejoras de comportamiento en algunos casos, estas observaciones no han sido concluyentes, principalmente debido a los análisis estadísticos inadecuados y al reducido tamaño de las cohortes de pacientes en los ensayos disponibles [43].

Papel de la transmisión sináptica en la sociabilidad

Serotonina

Un importante mecanismo por el que la OXT modula las interacciones sociales es a través de su diafonía con la neurotransmisión serotoninérgica, en particular por la interacción entre la oxitocina y las proyecciones serotoninérgicas desde el rafe dorsal hasta el núcleo accumbens [23]. La serotonina (5-hidroxitriptamina, 5-HT) es un neurotransmisor de actividad multifacética compleja, producida en el SNC principalmente en los núcleos del rafe del tronco cerebral. Curiosamente, múltiples SNPs en el gen GNAS, codificando una subunidad Gαs que se acopla con los receptores de serotonina 5HT4 y 5HT7, el receptor AVP 2 y los receptores de dopamina de la familia similar a D1, han sido identificados en un cribado de pacientes con TEA [44,45,46,47]. Los estudios de asociación genética también relacionaron la CIA con la enzima que cataliza la conversión del triptófano en 5-hidroxitriptófano (5-HTP) en el cerebro, la triptófano-hidroxilasa 2 (TPH2) [48,49,50,51,52,53]. Además, la hiperserotonemia en la sangre periférica es un biomarcador de la CIA [54], lo que lleva a la hipótesis de que la disfunción de las sinapsis de serotonina causada por la alteración de su captación o almacenamiento neuronal puede tener un impacto directo en el comportamiento [55]. De acuerdo, los investigadores encontraron que la región cromosómica 17q11, que alberga el gen que codifica el transportador de serotonina SLC6A4, estaba fuertemente asociada con la TEA. Es importante destacar que un SNP en este gen también se encontró asociado con el autismo. Por último, se encontró que la serotonina y el triptófano tenían una mayor concentración en la sangre periférica y en el hipocampo de los animales libres de gérmenes, lo que mostraba una reducción de la ansiedad de manera dependiente del sexo [56,57,58]. Estas observaciones han llevado a proponer la existencia de un eje microbiota-intestino-cerebro, definido por las asociaciones entre la transmisión serotoninérgica en el sistema nervioso central y la microbiota intestinal, que podría representar una diana terapéutica para los trastornos del comportamiento [59].

Dopamina

Paralelamente a las pruebas que apuntan a un papel fundamental de la señalización serotoninérgica en la regulación de la sociabilidad, estudios recientes sugieren cada vez más que la neurotransmisión de la dopamina es un componente igualmente relevante. El aumento de la dopamina en el estriado dorsal causa déficits de sociabilidad y conductas repetitivas relevantes para la TEA, que eran reversibles por los antagonistas del receptor D1 [60]. Curiosamente, el KO de los receptores dopaminérgicos D2, junto con la subunidad Gαι, está vinculado a la aparición de comportamientos de tipo autista [60]. La señalización de la dopamina en el circuito mesocorticolímbico, formado por las neuronas del área tegmental ventral que se proyectan a la corteza prefrontal y al núcleo accumbens (que forma parte del estriado), regula el comportamiento relacionado con la recompensa y la motivación. La alteración de la señalización dopaminérgica en el circuito mesolímbico resulta en una reducción de la liberación de dopamina en la corteza prefrontal y en una reducción de la respuesta en el núcleo accumbens [61, 62]. Estas observaciones sugieren la existencia de un circuito mesolímbico dopaminérgico que conduce a déficits persistentes en la interacción social y la comunicación en la TEA [61, 63].

Endocannabinoides

Los endocannabinoides también regulan el comportamiento social a través de circuitos estriados y rutinas motoras habituales/compulsivas mediante la inhibición del bucle de retroalimentación de la liberación de glutamato, por parte de las neuronas que se proyectan desde las regiones cerebrales que sirven a las funciones emocionales cognitivas, sensoriales y motoras en las neuronas espinosas medias que residen en esta región del cerebro [64,65,66,67,68,69]. Esta función está mediada por la señalización del receptor cannabinoide-1 activado al unirse el glicerol 2-arachidonoyl (2-AG), el endocannabinoide más abundante en el cerebro [70,71,72]. Dada la evidencia que apunta a una mayor activación hiperglutatérgica y su vínculo con el metabolismo del diacilglicerol como uno de los determinantes de la CIA [73, 74], los investigadores han concentrado su trabajo en Dagla, un gen que codifica la lipasa de diacilglicerol implicada en la biosíntesis del 2-AG. El KO condicional de Dagla en diferentes regiones del estrato afectaba la sociabilidad (dependiente del estrato dorsal) y causaba comportamientos repetitivos (dependiente del estrato ventral). Curiosamente, se encontró una deleción heredada por el padre que alteraba el gen DAGLA en un paciente con CIA, aunque los datos muestran que esta lesión genética no es completamente penetrante [64].

Glutamato

La mayor parte del trabajo sobre la sociabilidad se ha centrado sólo en un lado del espectro, a saber, las disfunciones en el comportamiento social que conducen al autismo. Curiosamente, una cantidad considerable de pruebas moleculares ha señalado la participación de las sinapsis glutamatérgicas en la regulación de los comportamientos "hipersociales". De hecho, a lo largo de los años, se han vinculado diferentes genes individuales a la hipersociabilidad, incluyendo importantes reguladores de la pre y la post-sinapsis (Fig. 1). Un ejemplo destacado es el Dlg4, que codifica para la proteína de densidad postsináptica PSD95, una proteína fundamental del compartimento postsináptico que participa en la estabilización de los receptores NMDA mediante la unión y el anclaje directos [5, 75]. Los ratones nulos Dlg4 mostraron una mayor interacción con animales desconocidos en el reconocimiento social y en las pruebas de novedad. Curiosamente, los ratones heterocigotos para Dlg4 sólo tenían hipersociabilidad, a diferencia de las eliminaciones de su homólogo Dlg2 (codificación para PSD93), que mostraba una mayor socialidad sólo en la situación homocigótica KO [76, 77]. Se observó un fenotipo similar con la haploinsuficiencia de Neuregulina-1 (Nrg1), un componente de un módulo de señalización similar al EGF que interactúa con los receptores ERBB y es crucial para la regulación de la comunicación célula-célula, la migración neuronal y la señalización del glutamato [78, 79]. Por último, los moduladores indirectos de la sinapsis glutamatérgica han demostrado también tener consecuencias en el comportamiento. Un ejemplo es la sintasa neuronal de óxido nítrico (nNOS), una enzima responsable de la síntesis de óxido nítrico en la terminal post-sináptica, que actúa a través de la señalización retrógrada para activar la guanilil ciclasa soluble en la terminal presináptica, regulando así la liberación de neurotransmisores [80, 81]. La interrupción de la actividad de las nNOS causa una mejora o un empeoramiento de la sociabilidad en presencia de animales conocidos o desconocidos, respectivamente [82].



Fig. 1. El espectro de la sociabilidad: una visión general molecular. a) Representación gráfica de las principales vías neuroendocrinas y epigenéticas que intervienen en la regulación molecular de la sociabilidad. La pre (1) y la post-sinapsis (2) así como la regulación epigenética y transcripcional de las expresiones génicas (3) definen el comportamiento social, que puede variar en un amplio espectro de condiciones normales. Cuando se produce el mal funcionamiento de los genes implicados en estas funciones neuronales, se manifiestan los dos extremos del espectro, los trastornos del espectro autista (TEA) y la hipersociabilidad (HS). b) Leyenda gráfica de todos los componentes moleculares asociados con los TEA y la SA que se describen en este examen.


Desequilibrios genéticos recíprocos de las dosis y sus manifestaciones de sociabilidad

El estudio de los trastornos del desarrollo neurológico (TND) de origen genético definido que presentan fenotipos de sociabilidad aberrantes muy penetrantes ha sido fundamental para identificar los genes candidatos que subyacen a los mecanismos de sociabilidad del desarrollo neurológico [83]. Sin embargo, uno de los mayores retos a la hora de comprender la etiología genética de los trastornos del comportamiento y, en particular, de los TEA, es la notable heterogeneidad de sus asociaciones genéticas y la amplia gama de manifestaciones fenotípicas y comorbilidades, lo que ha complicado históricamente el diagnóstico y obstaculizado el desarrollo de terapias [84]. Las variaciones en el número de copias genéticas (VNC) representan alrededor del 10% de todos los trastornos del comportamiento y la discapacidad intelectual de origen genético, que suelen presentar sesgos paternos y de edad [85, 86]. El descubrimiento de los mecanismos moleculares que subyacen a las manifestaciones sociales en los seres humanos se ha visto obstaculizado por la falta de convergencia entre las lesiones genéticas y las manifestaciones fenotípicas en los modelos animales [87]. Por consiguiente, el inicio de la reprogramación celular para obtener células madre pluripotentes inducidas (CMPI) introdujo un cambio de paradigma que está permitiendo el interrogatorio de estas vías moleculares en un fondo genético humano en un número cada vez mayor de enfermedades no transmisibles (tabla 1). Por ejemplo, en un estudio histórico, los investigadores derivaron las CMPI de pacientes afectados por el síndrome de Down y las diferenciaron en progenitores neuronales, cuya maduración se siguió in vivo después de su trasplante a cerebros de ratones. Mediante el uso de microscopía intravital de resolución unicelular pudieron comprobar que las espinas dendríticas y los botes sinápticos de las neuronas derivadas del SD eran aberrantemente más estables que en los controles, todo lo cual apunta a una disfunción de la plasticidad sináptica que puede repercutir en última instancia en la sociabilidad [105]. Más recientemente, el uso de neuronas derivadas de la iPSC de pacientes con síndrome de Kleefstra ayudó a descubrir un patrón anómalo específico de actividad de la red excitadora que podría rescatarse mediante la administración de inhibidores farmacológicos de los NMDAR, lo que encierra un gran potencial de aplicación terapéutica [108].

Tabla 1. Lista de VNC representativas de la sociedad con informe de iPSCs-derivado según modelos neurológicos. (en inglés en el siguiente enlace)

https://molecularautism.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13229-020-00347-0/tables/1

La aplicación de modelos derivados del iPSC para estudiar las VNC recíprocas (o reflejadas) con impacto conductual opuesto representa un campo particularmente fértil para interrogar el efecto de los desequilibrios de la dosis de genes en el comportamiento social [109]. Este tipo de modificaciones reflejadas que implican características de sociabilidad opuestas es, sin embargo, extremadamente raro, lo que compensa sólo una corta lista de trastornos acoplados (Tabla 2). Entre estos desórdenes, sólo 7q11.23 y 15q11.13 representan dosis genéticas recíprocas con manifestaciones de hiper e hiposociabilidad "verdaderamente" opuestas, mientras que las características psiquiátricas de la microdeleción y microduplicación del 1q21.1 ejemplifican un modelo propuesto en el que el autismo y la esquizofrenia representan dos extremos opuestos de un espectro que refleja el subdesarrollo o el sobredesarrollo del cerebro social [124, 125]. Además, las manifestaciones fenotípicas del 15q11.13 se derivan de cambios en la dosificación de los genes que no sólo son causados exclusivamente por la microdeleción o la microduplicación del locus, sino también por la disomía de impronta uniparental que conduce al silenciamiento desequilibrado de los alelos [126, 127, 128]. Así pues, los síndromes relacionados con el 7q11.23 constituyen el único par conocido de VNC recíprocas con manifestaciones opuestas de sociabilidad altamente penetrantes, lo que las hace singularmente relevantes para el interrogatorio imparcial de los efectos de la dosis.


Tabla 2. VNC recíprocas asociadas a fenotipos de comportamiento reflejados. (en inglés en el siguiente enlace)

https://molecularautism.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13229-020-00347-0/tables/2

1q21.1

La microdeleción distal recurrente de 1,35-Mb 1q21.1 es una aberración autosómica dominante heredada que da lugar a una serie de síntomas sin una clara asociación sindrómica [111]. Entre el 18% y el 50% de las deleciones se producen de novo. La microdeleción puede ser heredada de cualquiera de los padres, que pueden ser portadores que muestran un fenotipo menos severo [129]. Sus manifestaciones fenotípicas son bastante variables, incluyendo individuos sin características clínicas obvias mientras que otros muestran signos variables incluyendo microcefalia (50%), discapacidad intelectual leve (30%), y rasgos faciales levemente dismórficos y anormalidades oculares (26%). Las anomalías psiquiátricas y de comportamiento más frecuentes son los rasgos autistas, seguidos del trastorno por déficit de atención e hiperactividad y los trastornos del sueño [111]. La microduplicación del 1q21.1 se asocia en cambio con retraso en el desarrollo, anomalías congénitas y macrocefalia en los niños [112]. Sus manifestaciones psiquiátricas son igualmente variables, incluyendo en muchos casos TEA; sin embargo, la alta incidencia de esquizofrenia y psicosis, típicamente ausentes en los pacientes suprimidos, nos llevó a incluirlo como ejemplo de manifestaciones conductuales opuestas (Tabla 2) [124].

La variable VNC del 1q21.1 típicamente abarca 15 genes (PDE4DIP, HYDIN2, PRKAB2, PDIA3P, FMO5, CHD1L, BCL9, ACP6, GJA5, GJA8, NBPF10, GPR89B, GPR89C, PDZK1P1 y NBPF11) y los mecanismos moleculares que subyacen a su impacto patógeno están pobremente caracterizados. En un estudio de asociación de expresión génica que utilizó la sangre periférica de pacientes con microduplicación del 1q21.1 se encontró una desregulación significativa de los genes asociados al lenguaje, incluidos CDH1L y ROBO1, ambos altamente regulados, mientras que, TLE3, un objetivo de FOXP2 estaba significativamente desregulado [130]. Estos cambios podrían explicar potencialmente el lenguaje y particularmente la disfunción del habla. Sin embargo, en ausencia de vínculos mecanicistas y de confirmación con probandos adicionales, estas asociaciones siguen siendo especulativas. Un modelo de ratón dedicado que llevaba una microduplicación sintética 1q21.1 encontró conductas similares a la esquizofrenia así como un aumento de la hiperactividad en respuesta al desafío de las anfetaminas. Una batería de pruebas de inhibidores mostró una dependencia directa de los receptores dopaminérgicos D1/D2, constituyendo el primer vínculo molecular con el impacto conductual del 1q21.1 CNV [130].

15q11-q13

Las variaciones en la dosis de expresión génica en el locus 15q11-13 causan un grupo de síndromes relacionados, el síndrome de Prader-Willi (PWS), el síndrome de Angelman (AS), y el síndrome de microduplicación 15q11-13 [117.118.119]. El SPW es causado por la falta de la impronta derivada paternalmente de la región cromosómica 15q11-13, ya sea a través de la deleción paterna o de la disomía uniparental materna y se caracteriza, entre otras características, por niveles de discapacidad intelectual de leves a moderados, conductas compulsivas, TEA y mayores riesgos de obesidad mórbida [131, 132]. El AS, la contraparte del síndrome de PWS, es causado por la deleción materna del cromosoma 15q11-13 y en particular del gen que codifica para la E3 ubiquitina ligasa 3A (UBE3A). Entre sus características típicas se encuentran la microcefalia, el déficit intelectual grave, el deterioro del habla, mientras que desde el punto de vista del comportamiento, los pacientes muestran una felicidad general y sonrisas y risas frecuentes, así como hiperactividad [120.121.122]. Estos conjuntos de conductas han sido agrupados como hipersociabilidad por su probada asociación con una mayor motivación para interactuar con otros en situaciones sociales [133].

Los mecanismos moleculares detrás de la interrupción de la sociabilidad en los síndromes relacionados con el 15q11-13 han sido ampliamente estudiados y asociados principalmente con el UBE3A [134, 135], que se cree que es el principal responsable del aumento del riesgo de TEA en los pacientes con SPW [136, 137]. Los ratones transgénicos portadores de una duplicación de UBE3a mostraron una dependencia de la dosis de su producto genético a las manifestaciones de sociabilidad, en particular, los ratones con supresión de UBE3a por herencia materna mostraron una prolongada interacción de preferencia con los estímulos sociales en la tarea de enfoque social de tres cámaras [134]. La disección mecanicista mostró que la acumulación de UBE3A en el núcleo regula a la baja el organizador de la sinapsis glutamatérgica CBLN1, necesario para la sociabilidad en los ratones, mediante la regulación de la actividad de las neuronas que expresan VGLUT2 en el área tegmental ventral (VTA) [138]. Más recientemente, el uso de neuronas y organoides cerebrales derivados de pacientes de EA permitió una primera demostración de un papel directo del UBE3A en la supresión de la hiperexcitabilidad neuronal al inducir la degradación de los canales de calcio y de potasio grande (BK) dependientes del voltaje, evitando así la sincronización de la red heterocrónica, que es una de las principales causas de los ataques epilépticos [139].

Se han observado fenotipos similares al AS en el síndrome de Koolen-De Vries (KdeVs), causado por la haploinsuficiencia del gen KANSL1 [140, 141]. Sin embargo, en este caso, los ratones haploinsuficientes de Kansl1 no recapitularon el aumento de la sociabilidad [142]. Asimismo, el síndrome de Down (SD), causado por la trisomía del cromosoma 21, muestra varios rasgos de hipersociabilidad, incluyendo buenas habilidades sociales e interacciones afectivas, mientras que muestra una menor prevalencia de agresión y comportamiento antisocial, aunque un candidato genético definido que subyace a estas características aún está por identificar [4, 106, 107, 143].

7q11.23 Síndromes de VNC como ejemplos paradigmáticos

Las variaciones en el número de copias en el locus 7q11.23 causan un par de síndromes paradigmáticos (deleción, síndrome de Williams-Beuren, EGB y duplicación, 7dupASD) que implican una penetración casi total de manifestaciones sociales opuestas, con el 7dupASD recibiendo un diagnóstico de TEA en más del 90% de los casos y el EGB manifestando un espectro más amplio de características relacionadas con la hipersociabilidad en comparación con otros síndromes de hipersociabilidad, incluyendo una combinación inusual de discapacidad intelectual con la preservación de las habilidades del lenguaje [113, 114]. El EGB y el 7dupASD son trastornos autosómicos dominantes causados por reordenamientos genómicos debidos a elementos de repetición de baja copia (LCR) específicos de la región y elementos transponibles de Alu que pueden conducir a una recombinación homóloga no paralela si no se alinean correctamente durante la meiosis [144, 145, 146]. Su incidencia notificada en la población es de aproximadamente 1/10000 para WBS y 1/20000 para 7dupASD.

La supresión/duplicación de la región crítica del síndrome de Williams-Beuren (WBSCR) conduce a la hemizigosidad/hemiduplicación de 25-28 genes que explican sus manifestaciones fenotípicas [147, 148]. Entre otros, la WBSCR contiene genes que codifican reguladores transcripcionales como GTF2I, GTF2IRD1, BAZ1B, MLXIPL, o moléculas de señalización FZD9, TBL2, LIMK1 [147]. Siguiendo una clasificación de Golzius y Katsanis [109], este par de síndromes pertenecen al tipo más complejo de VNC o modelo "cis-epistático complejo", en el que los fenotipos son el resultado de los desequilibrios de dosis simultáneos de numerosos genes dentro de la VNC, algunos de los cuales impulsan endofenotipos específicos y otros exhiben complejas relaciones aditivas y/o multiplicativas.

Los pacientes con ECP presentan diferentes fenotipos con diferentes grados de expresividad, incluyendo estenosis aórtica supravalvular, hipercalcemia, fallo de crecimiento persistente, dismorfismos faciales, retraso mental e hipersociabilidad, pero a menudo no muestran todos estos defectos juntos. De hecho, antes de la caracterización de un paciente que mostraba todos los fenotipos, los ETC se consideraban dos trastornos diferentes [115, 149,150,151,152,153,154,155]. Hasta la fecha, el análisis de FISH y el análisis de marcadores microsatélites representan las pruebas de laboratorio estándar para un diagnóstico inequívoco [145, 146, 149]. El primer gen mapeado en la RBSCM que estaba directamente vinculado a un fenotipo fue el gen que codifica la elastina (ELN), que causa el fenotipo cardiovascular y del tejido conectivo de la enfermedad (es decir, SVAS) [146]. Los pacientes con EGB tienen retrasos en la adquisición de habilidades motoras y de lenguaje tempranas y muestran una discapacidad intelectual de leve a moderada en la edad adulta (coeficiente intelectual de 50 a 60) [149]. Asimismo, los pacientes con SCB muestran defectos en las habilidades visoespaciales y visuomotoras (la capacidad de relacionar objetos espacialmente), lo que se ha relacionado con el fenotipo de hipersociabilidad debido a la evaluación atípica de la confiabilidad facial [156, 157]. A pesar de ello, muestran una relativa fortaleza en el reconocimiento facial y en las habilidades interpersonales, apoyadas por su dominio del idioma [115, 153]. Curiosamente, los pacientes de EGB suelen disfrutar de la música, pero muy a menudo desarrollan sensibilidad a ciertos ruidos (hiperacusia selectiva) [147]. La hipersociabilidad característica de los pacientes con ECP está asociada con la preocupación y los miedos excesivos; de hecho, más del 80% de los adultos con ECP muestran ansiedad (pero no ansiedad social), preocupaciones u obsesiones, irritabilidad y distracción [149].

A diferencia del WBS, el 7dupASD se caracteriza por anormalidades cognitivas, como el deterioro del lenguaje y los déficits de interacción social, epilepsia, ansiedad y dimorfismos leves [115, 116]. Los pacientes con 7dupASD muestran características similares y opuestas en comparación con los pacientes con WBS [114, 148]. Se caracteriza por varios síntomas que van desde una grave deficiencia del habla hasta los clásicos trastornos autistas y los dismorfismos craneofaciales [114].

La caracterización de los pacientes con EGB con puntos de ruptura atípicos en la WBSCR permitió el estudio de los genes específicos de la región, elucidando parcialmente su contribución al fenotipo cognitivo, conductual y neural visto en el EGB [145, 153, 158]. Un caso conspicuo que surgió de las deleciones atípicas ha sido el fenotipo mostrado por los genes de la familia TFII-I presentes en esta región (GTF2I, GTF2IRD1 y GTF2IRD2). Esta familia de genes comparte una serie de repeticiones intragénicas similares que codifican las estructuras de la hélice en bucle necesarias para la unión del ADN y es probablemente el resultado de duplicaciones intragénicas que se produjeron durante la evolución [146]. La reconstrucción filogenética de las proteínas GTF2I, GTF2IRD1 y GTF2IRD2 demuestra que GTF2I y GTF2IRD1 tuvieron un ancestro común en los primeros vertebrados. Estos dos genes se encuentran en todos los vertebrados terrestres y están situados cerca uno del otro con la misma orientación, lo que sugiere una antigua duplicación. Una segunda duplicación, esta vez con inversión, llevó al origen del GTF2IRD2. El reordenamiento duplicativo final del locus 7q11.23 generó el GTF2IRD2B durante la evolución tardía de los primates e incluyó un segundo evento de inversión que hasta ahora sólo se ha observado en el genoma humano [159].

En ratones, el GTF2I regula la expresión del gen homeobox DLX implicado en la diferenciación y migración de las neuronas que expresan GABA en el cerebro anterior, lo que sugiere que la dosis de GTF2I podría alterar el equilibrio excitación/inhibición [116], de acuerdo con múltiples pruebas que sugieren un desequilibrio en la relación excitación/inhibición de las neuronas corticales como sustrato subyacente del desarrollo de la red de sociabilidad [160, 161].

Estudios comparativos que abordan los mecanismos que impulsan la mayor propensión de los perros a iniciar el contacto social, cuando se comparan con los lobos grises socializados por los humanos, explicaron este comportamiento como un tipo de neotenia conductual, la retención de rasgos juveniles en el adulto [162], que es en sí misma potencialmente el resultado de la neotenia transcripcional en el cerebro [163]. Curiosamente, una asociación a nivel de todo el genoma de SNP en perros de 85 razas frente a 92 lobos grises identificó un locus atípico de primer orden situado dentro del gen polimórfico WBSCR17, que se suele eliminar en el EGB. Un estudio de seguimiento encontró que una región genómica de 5 Mb alrededor de la región crítica de Williams estaba bajo selección positiva en las razas de perros domésticos y que la hipersociabilidad es un elemento central de la domesticación que distingue a los perros de los lobos [162]. Curiosamente, esta divergencia parece estar directamente vinculada a las variantes estructurales del GTF2I y el GTF2IRD1, lo que sitúa al GTF2I y su locus circundante en el centro de los objetivos con una probable contribución directa al desarrollo de redes cerebrales que regulan la sociabilidad.

En los seres humanos, se ha empezado a dilucidar el papel de la familia TFII-I en la determinación del fenotipo de hipersociabilidad. Los pacientes portadores de supresiones atípicas que sólo tienen el TFII-I no muestran hipersociabilidad, sino sólo déficits de construcción visoespacial y características craneofaciales [147], lo que pone aún más de relieve su papel en el desarrollo de la sociabilidad. En cambio, el GTF2IRD1 se ha asociado con las capacidades visuoespaciales [145.146.147, 153]. Además, se encontró un déficit de GTF2I en el hipocampo de los pacientes con STC, apoyando su contribución al característico déficit de cognición espacial de esos individuos [164]. Es importante destacar que el GTF2I interactúa con el receptor de serotonina 3A y la mutación en el GTF2I se ha asociado con la alteración de las corrientes de serotonina en la corteza prefrontal [165]. Estos hallazgos están en línea con la hipótesis de que el GTF2I está en el centro del fenotipo de hipersociabilidad observado en el EGB, también en concordancia con el papel del sistema de serotonina en la regulación de la cognición social y la ansiedad.

El uso de modelos derivados de pacientes

Si bien los modelos animales han demostrado ser fundamentales para descubrir muchos de los fundamentos moleculares del desarrollo del cerebro social, algunos de sus aspectos específicos para los seres humanos, principalmente los vinculados al desarrollo cortical, que es mucho más complejo, requerirán modelos que tengan en cuenta los antecedentes genéticos humanos en esta combinación, como los organoides cerebrales, que han demostrado recapitular aspectos singulares del desarrollo cortical humano [166.167.168.169.170]. Un obstáculo importante es el fracaso recurrente en la recapitulación de muchos fenotipos en una condición hemicigótica [171], desenmascarando las diferencias obvias en la susceptibilidad y la penetración del fenotipo debido al fondo genético.

El trabajo realizado en nuestro grupo mediante el análisis transcripcional de las células madre pluripotentes inducidas por el ser humano (CMPI) derivadas de pacientes con CMB y 7dupASD reveló que muchos de los procesos biológicos que predicen la manifestación de la enfermedad (es decir, relacionados con el desarrollo del cerebro) se encuentran alterados ya en el estado pluripotente en las dos condiciones [148]. Alrededor del 10 al 20% de esta desregulación transcripcional se atribuyó exclusivamente al GTF2I y esta desregulación se propagó a los linajes pertinentes a la enfermedad, incluidos la cresta neural y los progenitores neuronales [148]. Curiosamente, encontramos que el GTF2I no sólo actúa como activador transcripcional sino que también es responsable de la represión de los genes a través de su interacción con el LSD1 y el HDAC2. Estas observaciones proporcionaron las primeras pruebas moleculares de una desregulación transcripcional temprana como mecanismo potencial que explica los desequilibrios en la dosis de genes del GTF2I y las aberraciones de la sociabilidad [115].

Otro gen crucial de la WBSCR es el BAZ1B. Recientemente demostramos que el BAZ1B es el regulador maestro del rostro humano moderno, sobre la base de una disección molecular funcional de su desequilibrio de dosis en las células madre de la cresta neural (NCSC) derivadas de pacientes [172]. Encontramos que el BAZ1B regula el desarrollo de las NCSC derivadas de las CMPI de los pacientes, comenzando desde sus primeras etapas migratorias mediante la regulación a la baja de los reguladores críticos bien establecidos de la migración y el mantenimiento de las NCSC, confirmando que sus desequilibrios de dosis, característicos de la EDT y la 7dupASD, alteran la migración de las NCSC. Curiosamente, la gracilización del cráneo se ha asociado fuertemente con la "hipótesis de la autodomesticación", que propone que el comportamiento social coevoluciona con rasgos craneofaciales específicos a través de la selección natural de rasgos que favorecen el aumento de la prosocialidad en el grupo sobre la agresión en el linaje H. sapiens [173.174.175]. En el EGB, la morfología de la cara inferior-media se aparta bruscamente de la anatómica humana moderna con rasgos que pueden ser reconducidos a una mayor gracilización del cráneo, lo que puede estar relacionado con el fenotipo de hipersociabilidad característico de este síndrome [172].

Conclusiones

La sociabilidad es un dominio fenotípico que alcanza una complejidad sin igual en los humanos. El estudio de los trastornos del comportamiento y sus causas genéticas ha permitido definir un complejo paisaje de genes y moléculas que desempeñan un papel fundamental en ambos extremos del espectro de la sociabilidad. Teniendo en cuenta que, por definición, los defectos de dosificación/función de los genes en estos trastornos están presentes desde el desarrollo temprano, una pregunta abierta es si su papel está influyendo exclusivamente en los circuitos del desarrollo o si pueden estar modulando la función del cerebro social maduro. Un subconjunto especialmente relevante de genes y proteínas implicados en varios de estos síndromes son aquellos cuya dosis parece estar directamente relacionada con un resultado de sociabilidad (Fig. 2), lo que indica su posible papel clave en la definición de los circuitos que regulan el comportamiento social en los humanos. Dado que la generación de modelos animales ha resultado a menudo decepcionante para recapitular los fenotipos sociales, se hace evidente la importancia de mantener un fondo genético humano. Para seguir desvelando las trayectorias de desarrollo y las poblaciones celulares específicas afectadas por dosis genéticas concretas, se requerirá la ingeniería genética de líneas celulares humanas pluripotentes con múltiples series alélicas de expresión endógena y su diferenciación en células nerviosas utilizando modelos más completos como los organoides cerebrales, lo que permitirá abordar simultáneamente la singularidad del desarrollo del cerebro humano en el contexto del fondo genético específico del ser humano.


Fig. 2. Resumen de genes y proteínas con acciones recíprocas en el espectro de la sociabilidad en los humanos. Posicionamiento de los agentes moleculares de los que se dispone de pruebas de acciones opuestas en ambos extremos del espectro de sociabilidad en términos de expresión génica (azul) y niveles de proteínas (amarillo), o ambos (verde) y la direccionalidad respectiva de su dosis (flechas).


Disponibilidad de datos y materiales

No es aplicable.

Abreviaturas

ASD:

Trastorno del espectro autista (en inglés)

CNV:

Variación del número de copias

OXT:

Oxitocina

OXTR:

Receptor de oxitocina

AVP:

Vasopresina

SNC:

Sistema nervioso central

PWS:

Síndrome de Prader-Willy

5-HT:

5-hidroxitriptamina

5-HTP:

5-hidroxitriptófano

TPH2:

Triptófano-hidroxilasa 2

NDD:

Trastorno del desarrollo neurológico

AS:

Síndrome de Angelman

KdeVS:

El síndrome de Koolen-De Vries

DS:

Síndrome de Down

WBS:

Síndrome de Williams-Beuren

LCR:

Elementos de repetición de baja copia

7dupASD:

7q11.23 duplicación del trastorno del espectro autista

WBSCR:

Región Crítica de Williams-Beuren

NCSC:

Células madre de la cresta neural

HS:

Hipersociabilidad

iPSC:

Células madre pluripotentes inducidas

KO:

knock-out

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Agradecimientos

S.T. es estudiante de doctorado en la Escuela Europea de Medicina Molecular (SEMM).

Financiación

Los autores fueron apoyados por las siguientes subvenciones: Fondazione Cariplo (2017-0886 a A.L.T.); ENDpoiNTs, programa de investigación e innovación Horizonte 2020 de la Unión Europea (Subvención No 825759. a G.T.); Fondazione Telethon (GGP19226 a G.T.). S.T. recibió el apoyo de una beca FIRC-AIRC para Italia.

Información sobre el autor

Notas del autor

*Alejandro López-Tobón y Sebastiano Trattaro contribuyeron igualmente a este trabajo.

Afiliaciones

Laboratorio de Epigenética de Células Madre, IEO, Instituto Europeo de Oncología, IRCCS, Milán, Italia

Alejandro López-Tobón, Sebastiano Trattaro y Giuseppe Testa

Departamento de Oncología y Hemato-oncología, Università degli studi di Milano, Milán, Italia

Alejandro López-Tobón, Sebastiano Trattaro y Giuseppe Testa

Tecnópolo humano, Via Cristina Belgioioso 171, Milán, Italia

Giuseppe Testa

Contribuciones

ALT, ST y GT concibieron la revisión, recogieron la información y escribieron el manuscrito. Todos los autores leyeron y aprobaron el manuscrito final.

Los autores correspondientes

Correspondencia a Alejandro López-Tobón o Sebastiano Trattaro o Giuseppe Testa.

Declaraciones éticas

Aprobación ética y consentimiento para participar

No es aplicable.

Consentimiento para la publicación

No es aplicable.

Intereses en competencia

Los autores declaran que no tienen intereses contrapuestos.

Información adicional

Nota del editor

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Derechos y permisos

Acceso abierto Este artículo está licenciado bajo una Licencia Internacional de Atribución 4.0 de Creative Commons, que permite el uso, el intercambio, la adaptación, la distribución y la reproducción en cualquier medio o formato, siempre que se dé el crédito apropiado al autor o autores originales y a la fuente, se proporcione un enlace a la licencia Creative Commons y se indique si se han realizado cambios. Las imágenes u otro material de terceros que figuran en este artículo se incluyen en la licencia Creative Commons del artículo, a menos que se indique lo contrario en una línea de crédito del material. Si el material no está incluido en la licencia Creative Commons del artículo y su uso previsto no está permitido por la normativa legal o excede el uso permitido, deberá obtener el permiso directamente del titular de los derechos de autor. Para ver una copia de esta licencia, visite http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/. La exención de la Dedicación al Dominio Público de Creative Commons (http://creativecommons.org/publicdomain/zero/1.0/) se aplica a los datos disponibles en este artículo, a menos que se indique lo contrario en una línea de crédito a los datos.

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