El solapamiento molecular vincula la esclerosis tuberosa y el X frágil


Bajo en proteínas: Los niveles de proteína Shank2 (rojo) están disminuidos en las células cerebelosas de los ratones que carecen de TSC1.



POR KATIE MOISSE

Fuente: Spectrum | 21/04/2021

Fotografía: Autism Spectrum



Las células cerebrales de los cerebelos de los ratones que modelan el complejo de esclerosis tuberosa (CET) muestran niveles de proteína amortiguados, según un nuevo estudio.


Los niveles de las proteínas afectadas están controlados por la FMRP, la proteína que falta en las personas con el síndrome del cromosoma X frágil, un resultado que sugiere que las dos enfermedades comparten raíces moleculares.


"Antes de este estudio, pensábamos que podría haber un solapamiento a nivel celular entre la FMRP y el CET", afirma el investigador principal, Mustafa Sahin, profesor de neurología de la Universidad de Harvard. Él y su equipo demostraron previamente que las células cerebelosas derivadas de personas con CET tienen niveles reducidos de FMRP y sus objetivos.


"Esta fue otra forma de demostrar que también podía ocurrir en el cerebelo", dice Sahin sobre el nuevo trabajo.


Al igual que el síndrome del cromosoma X frágil, el CET se caracteriza por la discapacidad intelectual y, a menudo, por el autismo. La enfermedad surge de mutaciones en los genes TSC1 o TSC2, que producen las proteínas necesarias para controlar la vía de señalización mTOR. Si no se regula, esta vía funciona a toda máquina, impulsando la producción de proteínas y la proliferación celular.


El nuevo estudio sugiere que la propia vía mTOR regula la FMRP, que se sabe que se une a los transcritos de ARN y detiene su traducción a proteínas. Pero el mecanismo que conecta mTOR y FMRP sigue siendo desconocido, dice Angelique Bordey, profesora de neurocirugía y de fisiología celular y molecular de la Universidad de Yale, que no participó en el estudio.


"Es un conjunto de datos y un estudio que realmente abre nuevas puertas y requiere investigaciones adicionales", dice.



Decaimiento genético


Sahin y sus colegas crearon ratones que carecen del gen TSC1 en una clase de células cerebelosas llamadas células de Purkinje y midieron los niveles de ARN en estas células para medir la expresión genética.


Los investigadores descubrieron que los ratones que carecían de TSC1 mostraban una menor expresión génica en comparación con los controles. De hecho, entre los genes que diferían entre los grupos, el 72 por ciento estaba regulado a la baja en los ratones modelo. Los resultados se publicaron el 14 de julio en eLife.


Los fragmentos de ARN de los ratones TSC1 también eran más vulnerables a la degradación que los de los controles, lo que podría explicar la menor expresión génica de los animales. El equipo descubrió que el exceso de degradación del ARN afectaba especialmente a un grupo de genes regulados por la FMRP y que ayudan a mantener las sinapsis. Muchos de ellos también están relacionados con el autismo.


A pesar de tener niveles más bajos de ARN en general, las células de Purkinje que carecen de TSC1 no mostraron ningún cambio en la cantidad de ARN unido a los ribosomas, las máquinas celulares que convierten el ARN en proteínas.


Los resultados sugieren que las células sin TSC1 son más eficientes a la hora de cargar el ARN en los ribosomas, lo cual es desconcertante, dice Sahin. "Casi parece que la célula está tratando de equilibrarse a sí misma en términos de tratar de aumentar la expresión proteica de estos transcritos".


Pero este supuesto esfuerzo compensatorio se queda corto: los investigadores descubrieron que los niveles de proteína de tres genes diana de la FMRP se reducen en las células cerebelosas que carecen de TSC1. Una proteína en particular, la SHANK2, reside en el extremo receptor de señales de las sinapsis, y las mutaciones en el gen que codifica la SHANK2 suelen estar relacionadas con el autismo y la discapacidad intelectual.


Los ratones que carecen de TSC1 en sus células de Purkinje presentan rasgos similares a los del autismo, como la reducción de los encuentros sociales, los comportamientos repetitivos y la disfunción motora, todo lo cual desaparece tras el tratamiento con el fármaco rapamicina, que inhibe la mTOR, según demostró un estudio de 2012 del laboratorio de Sahin.


El nuevo estudio apunta a posibles fundamentos moleculares de estas características.


"Sugiere que algunos de los transcritos que están desregulados podrían estar potencialmente implicados en algunos de los déficits neurológicos", dice Bordey, pero será clave probar si el restablecimiento de estos niveles de ARN rescata los comportamientos de los animales.



Patrones de proteínas


En conjunto, los hallazgos se suman a la creciente evidencia de que las mutaciones del CET conducen a niveles más bajos de proteínas en algunos casos.


"Va en contra de la expectativa concreta de que haya un aumento global de la traducción, pero creo que a veces la gente llega a una conclusión prematura al respecto", dice Bordey.


Por ejemplo, los ratones vivos diseñados para carecer de TSC2 muestran una producción de proteínas disminuida en todo el cerebro, según un estudio de 2018. Pero los efectos de las mutaciones del TSC varían según el tipo de célula, dice Carolyn Beebe Smith, investigadora principal del Instituto Nacional de Salud Mental de Estados Unidos, que dirigió ese trabajo.


Otro equipo descubrió un patrón diferente en el hipocampo dos años después: Los ratones que carecen de TSC2 tienen una mayor expresión de genes relacionados con la FMRP en esta región del cerebro.


"Creo que también hay que tener en cuenta que las neuronas aisladas pueden no ser representativas de lo que ocurre en un sistema nervioso intacto", afirma Beebe Smith.


En cualquier caso, el nuevo estudio refuerza los vínculos entre el CET y el síndrome X frágil. Los hallazgos apuntan a que ambas afecciones comparten no sólo características de comportamiento, sino también caminos moleculares.


Explorar esta convergencia en las personas podría ayudar a los investigadores a descubrir los orígenes moleculares de las afecciones, así como el modo en que sus diferentes opciones de tratamiento pueden solaparse, afirma Sahin. Por ejemplo, en los próximos ensayos clínicos se prevé comprobar si los fármacos que ayudan a algunas personas con síndrome X frágil, como los antagonistas de mGluR5, también benefician a las personas con CET.


"Hasta que no vayamos realmente a los pacientes y pongamos a prueba algunas de estas hipótesis, desgraciadamente, sacar conclusiones del cultivo de rodajas o de este tipo de experimentos del transcriptoma [va a ser] muy difícil", dice. "A fin de cuentas, lo que importa son los pacientes".


Cite este artículo: https://doi.org/10.53053/CCSY9613


https://www.spectrumnews.org/news/molecular-overlap-links-tuberous-sclerosis-fragile-x/