POR PETER HESS
Fuente: Spectrum | 28/04/2023
Ilustración: Laurène Boglio
En este artículo hablamos del camino de un agonista de la serotonina hacia un ensayo para el autismo, del debate en torno a un ensayo de psilocibina para el síndrome del cromosoma X frágil y de un análisis de las respuestas al placebo en un ensayo clínico del bloqueante de la vasopresina balovaptán.
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La estrategia de la serotonina
Los investigadores están reclutando adultos y adolescentes autistas para un ensayo de fase 2 de un fármaco experimental que se une al receptor 1B de la serotonina y lo activa. El fármaco, llamado ML-004 y desarrollado por Maplight Therapeutics, con sede en San Francisco (California), pertenece a una clase de compuestos llamados triptanos, que se recetan para las migrañas y tienen efectos secundarios mínimos.
Este ensayo se basa en más de una década de investigación sobre los mecanismos subyacentes a los aspectos gratificantes de la interacción social, afirma el cofundador y miembro del consejo de administración de Maplight, Robert Malenka, profesor de psiquiatría y ciencias del comportamiento en la Universidad de Stanford (California). "¿Por qué a la mayoría de nosotros nos gusta salir a tomar una cerveza con los amigos? "Es porque es divertido. Suele ser más divertido salir con amigos que tomarse una cerveza uno solo".
El proceso de aprendizaje de que las interacciones sociales son gratificantes exige la liberación de serotonina en el núcleo accumbens, según demostró un estudio realizado en ratones en 2013 en el laboratorio de Malenka. Bloquear o desencadenar esa liberación sofoca o fomenta el comportamiento social, respectivamente, descubrió el equipo en un estudio de 2018 con un modelo de ratón relacionado con el autismo.
La droga 3,4-metilendioximetanfetamina (MDMA), que promueve la liberación de serotonina, y un agonista experimental de la serotonina 1B llamado CP-94,253 revirtieron cada uno los déficits de sociabilidad en seis modelos de ratones autistas, mostraron Malenka y sus colaboradores tres años después, convenciéndolos de que valía la pena probar si tal medicamento podría ayudar a las personas autistas, dice.
El equipo optó por utilizar el ML-004 en el ensayo porque su principio activo tiene una acción similar al CP-94.253 y cuenta con un historial de uso seguro en personas.
"Se trata de una línea de trabajo increíblemente lógica y a la vez elegante que ha conducido a este punto", afirma Jeremy Veenstra-VanderWeele, profesor de neuropsiquiatría del desarrollo de la Universidad de Columbia, que no trabajó en el desarrollo del fármaco pero participa en uno de los centros del ensayo.
"No esperaría que funcionara en todo el mundo, pero puede ser útil para los autistas a los que no les resulta gratificante interactuar con otras personas, o para los que no se sienten conectados o comprometidos con los demás".
El criterio de valoración principal del ensayo es el cambio en la puntuación de los participantes en una prueba de comunicación social. La mejora clínica general y la mejora en una prueba de irritabilidad son algunos de los 12 objetivos secundarios del ensayo.
En función de los resultados y de las conversaciones con la FDA, Maplight tiene previsto decidir si el ensayo de fase 3 debe centrarse en la sociabilidad o en la irritabilidad, según Christopher Kroeger, director ejecutivo de la empresa. Los únicos fármacos aprobados por la FDA para el autismo, la risperidona y el aripiprazol, ya tratan la irritabilidad, lo que ofrece una hoja de ruta, dice, pero "la vía reglamentaria y los criterios de valoración de la aprobación para la sociabilidad están menos definidos".
La empresa también planea utilizar software de seguimiento ocular para ver si ML-004 aumenta la atención de los participantes en las interacciones sociales en lugar de en los objetos de los vídeos.
"Tendríamos que trabajar con la FDA para que aprobara ese criterio de valoración, pero creo que es una medida objetiva interesante de la sociabilidad", afirma Kroeger.
Independientemente de los precedentes, y aunque no sea un camino sencillo, el software de seguimiento ocular es una herramienta lógica para controlar las mejoras en la función social, afirma Edwin Cook, profesor de psiquiatría de la Universidad de Illinois en Chicago, que no participa en el ensayo. "La FDA comprenderá la importancia de este criterio de valoración en el autismo". Y con una docena de criterios de valoración secundarios, quizá surja uno mejor, añade.
Los fármacos dirigidos a la serotonina tienen una historia variada en la investigación del autismo. Varios ensayos con inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS), que aumentan gradualmente los niveles de serotonina en las sinapsis, no alivian los comportamientos repetitivos en los niños, pero parecen ayudar a los adultos autistas con comportamientos compulsivos, por lo que algunos investigadores, entre ellos Veenstra-VanderWeele, sostienen que ensayos diseñados de forma diferente podrían mostrar beneficios para determinadas personas.
Terapia de microdosis
"Un pequeño ensayo clínico sobre el uso de microdosis de psilocibina para tratar el síndrome X frágil, patrocinado por la biotecnológica canadiense Nova Mentis Life Science, empezó a reclutar participantes en Canadá la semana pasada. La medida llega tras un estudio en ratas modelo de síndrome X frágil, financiado por la empresa y publicado en diciembre, que sugería que el tratamiento experimental es seguro y podría ayudar a aliviar el deterioro cognitivo", escribo en Spectrum este mes.
"Nova Mentis presentó los resultados del estudio con ratas, junto con los datos de fabricación del fármaco, al Ministerio de Sanidad de Canadá, y dado que la psilocibina ha demostrado ser segura en dosis mucho más altas que las que Nova Mentis planea utilizar, la empresa fue autorizada a seguir adelante con un ensayo de fase 2A. El ensayo será abierto, lo que significa que todos los participantes recibirán el fármaco, sin control de placebo".
"Pero múltiples expertos en el campo del tratamiento del X frágil y la investigación con psicodélicos señalan que un único estudio con ratas no justifica pasar a ensayos con humanos. Sería "beneficioso ver cualquier trabajo de comportamiento animal en especies knockout del X frágil replicado en un segundo laboratorio", dice Craig Erickson, profesor asociado de psiquiatría en el Centro Médico del Hospital Infantil de Cincinnati en Ohio, debido a la dificultad de reproducir los hallazgos de comportamiento en ratones modelo del X frágil."
"Estas dudas en torno al trasfondo científico del ensayo 2A se ven agravadas por el hecho de que Nova Mentis se está quedando sin dinero y puede vivir o morir por los resultados del ensayo".
Muestras de fármacos
Las propiedades anticonvulsivas del cannabidiol (CBD) proceden de su capacidad para detener un desequilibrio de señalización fuera de control, según un estudio de febrero sobre modelos de epilepsia en ratones y ratas. En concreto, el CBD bloquea la acción de una molécula que promueve la excitación en el lado emisor de señales de las sinapsis y disminuye la inhibición en el lado receptor de señales.
Novartis, el gigante farmacéutico, ha puesto fin a su asociación con la empresa californiana Sangamo Therapeutics para desarrollar tres terapias contra enfermedades del neurodesarrollo no reveladas utilizando la tecnología de dedos de zinc de Sangamo para ajustar la expresión génica, según una declaración presentada en marzo ante la Comisión del Mercado de Valores de Estados Unidos. Biogen, un peso pesado de la industria farmacéutica, también abandonó su colaboración con Sangamo para desarrollar fármacos de zinc-finger para enfermedades neurológicas, como el Alzheimer y el Parkinson. La colaboración con Novartis finalizará el 11 de junio, y la de Biogen, el 15 de junio.
Un ensayo de fase 2b de un fármaco experimental contra la irritabilidad en niños autistas de 13 a 17 años se ha ampliado para incluir a niños de tan sólo 5. El fármaco, desarrollado por Axial Therapeutics, con sede en Massachusetts, bloquea una molécula intestinal vinculada a problemas de conectividad cerebral en ratones, según informó anteriormente Spectrum.
La oxitocina intranasal redujo la conectividad funcional de los niños autistas entre la amígdala y el córtex orbitofrontal, según resultados inéditos de un ensayo doble ciego controlado con placebo publicado este mes en medRxiv. Este efecto se relacionó con una mejor regulación del sistema nervioso autónomo, especialmente en los participantes con mayor expresión de receptores de oxitocina.
Según un estudio publicado en abril en Neuropsychopharmacology, los niños autistas con depresión o trastorno por déficit de atención con hiperactividad responden más al placebo que los que sólo padecen autismo en los ensayos clínicos con balovaptán, que bloquea el receptor 1A de la vasopresina. El balovaptán no ha mostrado beneficios en ensayos clínicos con niños y adultos con autismo, según informó anteriormente Spectrum.
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