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Entrevista con Nicola Allen: cómo las secreciones de las células estelares pueden atrofiar neuronas


Resultado estrella: Los astrocitos (azul) de tres síndromes genéticos diferentes (abajo) secretan más proteína IGFBP2 (rosa) que las células de tipo salvaje (arriba).



POR LAUREN SCHENKMAN

Fuente: Spectrum | 26/09/2022

Fotografía: Autism Spectrum



Las neuronas acaparan gran parte de la atención en la investigación sobre el autismo, pero dependen de unas células cerebrales llamadas astrocitos para desarrollarse y formar sinapsis


Las neuronas acaparan gran parte de la atención en la investigación sobre el autismo, pero dependen de unas células cerebrales con forma de estrella llamadas astrocitos para crecer adecuadamente y formar sinapsis. Las neuronas de los ratones de tipo salvaje, por ejemplo, no prosperan cuando se exponen a astrocitos cultivados de ratones o personas con enfermedades relacionadas con el autismo, como el síndrome de Rett, el síndrome X frágil y el síndrome de Down.  


La explicación puede estar en una proteína que segregan los astrocitos sindrómicos, según un estudio publicado en agosto en Nature Neuroscience y dirigido por Nicola Allen, profesora asociada de neurobiología molecular en el Instituto Salk de La Jolla (California).  


El equipo de Allen descubrió que los astrocitos tomados de modelos de ratón de los síndromes de Rett, X frágil y Down mostraban colectivamente una mayor expresión de 88 proteínas secretadas y una menor expresión de otras 32. En particular, los astrocitos de los tres modelos secretaban cantidades superiores a las normales de IGFBP2, una proteína que inhibe el factor de crecimiento similar a la insulina (IGF).  


Un fármaco en fase de investigación que imita la acción del IGF, denominado trofinetida, ya parece mejorar los problemas relacionados con el síndrome de Rett en niñas y mujeres. Spectrum habló con Allen sobre las implicaciones de sus resultados para futuras dianas farmacológicas para el síndrome de Rett y otras enfermedades del neurodesarrollo. 


Esta entrevista ha sido editada por razones de longitud y claridad. 


Spectrum: ¿Por qué se centraron en estos tres síndromes? 


Nicola Allen: Los elegimos porque eran los tres síndromes principales en los que otras personas habían demostrado que los astrocitos tenían un efecto similar. Lo que queríamos hacer era ver si, a través de estas formas sindrómicas que tienen causas genéticas muy diferentes, había alguna convergencia en el nivel de cómo cambian los astrocitos. Y si es así, eso nos daría una idea en los casos en los que no conocemos la causa, pero sabemos cuál es el efecto, sobre las formas en que podríamos pensar en tratar de apuntar a eso terapéuticamente.


S: Su estudio encontró poca coincidencia entre los cambios de los astrocitos en la expresión genética y la secreción de proteínas. ¿Qué nos dice esto?  


NA: Creo que nos recuerda que hay muchos pasos entre la producción de ARN y la fabricación y modificación de la proteína y su envío al lugar correcto donde debe actuar. Esto sugiere que la regulación que está ocurriendo no sólo se produce en la etapa de fabricación del ARN, sino que se produce más adelante. Por eso, cuando se piensa en la comunicación de célula a célula, como hacemos nosotros, hay que analizar ese paso final de salida, en este caso, las proteínas que liberan los astrocitos.  


S: Entre las proteínas que se expresaron de forma diferente, usted se centró en la IGFBP2. ¿Por qué?  


NA: La razón por la que elegimos la IGFBP2 es porque, de todo el trabajo realmente importante que se ha hecho, particularmente con Rett, al observar el IGF1 y el IGF2 se ha demostrado que estos factores de pro-crecimiento pueden tener efectos beneficiosos para rescatar algunos déficits. Una de las funciones conocidas de IGFBP2 es actuar como inhibidor de IGF. Nos interesaba mucho la idea de que, en Rett y en los demás trastornos, los astrocitos podrían estar liberando demasiada cantidad de este inhibidor, y este inhibidor impide que el IGF funcione.


Demostramos que si tomábamos proteínas de los astrocitos de tipo salvaje y simplemente añadíamos un extra de esta proteína, IGFBP2, entonces este medio inhibía el crecimiento neuronal, diciéndonos que esta proteína por sí misma tenía un efecto bastante potente.


Y a continuación, de forma opuesta, utilizamos un anticuerpo que se une a la IGFBP2 en el lugar donde normalmente interactuaría con el IGF, impidiendo que la proteína de unión inhiba el IGF. Así que pudimos demostrar en el experimento de cultivo celular que esto podría superar parte del efecto inhibidor en los astrocitos del síndrome de Rett. 


S: ¿Este resultado fue el mismo en las tres condiciones? 


NA: En realidad, el efecto principal parecía estar en los astrocitos de Rett. Lo interesante -y esto demuestra la importancia de probar todas las cosas que se identifican en un cribado- fue que vimos lo mismo in vivo, en la corteza en desarrollo; cuando observamos el IGFBP2 fuera del astrocito había más en los ratones Rett en comparación con los ratones de tipo salvaje. Y en el modelo del síndrome de Down, vimos una acumulación de la proteína dentro de los astrocitos; y en el X frágil, en el tejido, no vimos un cambio significativo en general. 



Club de cultivo: Los astrocitos de Rett impiden el crecimiento de las neuronas de tipo salvaje (izquierda), pero un anticuerpo que bloquea la acción de IGFBP2 permite que las neuronas vuelvan a crecer normalmente (derecha).


S: ¿Podría el funcionamiento de IGFBP2 en su modelo de ratón ayudar a explicar por qué la trofinetida se ha mostrado prometedora en los ensayos clínicos con personas que tienen el síndrome de Rett? 


NA: Sólo da otra idea de por qué la señalización de IGF está disminuida en las personas con Rett. Puede que no sea sólo que no se produzca suficiente IGF - también podría ser que el IGF que se produce no pueda llegar a donde tiene que ir porque los astrocitos lo están absorbiendo todo.


Creemos que es importante, y seguimos buscando formas de bloquear esta interacción. No es muy factible inyectar un anticuerpo completo en el cerebro, como hicimos en este estudio, así que estamos pensando en enfoques que, in vivo, liberen el IGF de la proteína de unión al IGF. Es una forma diferente de pensar en el tratamiento, porque entonces el IGF estará en el lugar donde se supone que debe estar, en lugar de administrarlo en todas partes, esencialmente. 


S: ¿Hubo otras proteínas que surgieron como especialmente importantes? 


NA: Identificamos -en todas las condiciones, a distintos niveles- una regulación al alza de la vía BMP. Así que incluso podría ser un elemento anterior que podríamos tratar de modular y que podría tener un mayor impacto en los cambios generales.  


Hicimos experimentos con astrocitos de tipo salvaje y los expusimos a niveles más altos de BMP6, un componente clave de la vía BMP. Descubrimos que si se tomaban las proteínas que liberaban estos astrocitos y se trataba a las neuronas con ellas, se inhibía el crecimiento neuronal, de forma similar a lo que ocurre en los diferentes síndromes. 


Encontramos un solapamiento de entre el 40 y el 50 por ciento de los cambios en la expresión de las proteínas inducidos por la activación de las BMP y los cambios observados en los trastornos del neurodesarrollo. Esto nos dio un indicio de que tal vez una de las vías que preceden a todos estos cambios es un aumento de la señalización de BMP. 


A continuación, tomamos los astrocitos desordenados, los tratamos con un antagonista de la señalización BMP llamado Noggin, y descubrimos que había un rescate parcial de la inhibición del crecimiento de las neuronas por parte de los astrocitos del síndrome de Rett y del síndrome X frágil. 


S: ¿Qué es lo siguiente que piensan investigar?  


NA: Estamos haciendo un seguimiento de muchos de estos candidatos y tomando nuestros hallazgos de este sistema de cultivo celular reducido para hacer la mayoría de nuestros análisis ahora en el cerebro intacto in vivo en los diferentes modelos de ratón.


Estamos manipulando las proteínas que describimos aquí o algunas de las otras que encontramos y tratando de preguntar si eso tiene algún beneficio para avanzar. También estamos analizando diferentes etapas del desarrollo neuronal, no sólo esta etapa temprana, sino también las posteriores, cuando se producen cambios en la conectividad sináptica. 


También estamos pensando en hacer esto con algunos de los enfoques de células madre pluripotentes inducidas humanas que otros grupos han promovido, y utilizar los mismos enfoques proteómicos y preguntar: ¿Vemos que cambian las mismas cosas o son diferentes? 


Cite este artículo: https://doi.org/10.53053/LJDO5200


https://www.spectrumnews.org/opinion/how-star-cells-secretions-may-stunt-neurons-qa-with-nicola-allen/?utm_source=Spectrum+Newsletters&utm_campaign=681d2b8eec-EMAIL_CAMPAIGN_DAILY_20220926_MONDAY&utm_medium=email&utm_term=0_529db1161f-681d2b8eec-169086874


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