Explicando cómo los microbios intestinales podrían provocar trastornos cerebrales




POR CASSANDRA WILLYARD

Fuente: Nature / 03/02/2021, Madison, Wisconsin, Estados Unidos

Ilustración: Fabio Buonocore



Los científicos están empezando a averiguar cómo el microbioma intestinal puede afectar a la salud del cerebro. Eso podría conducir a tratamientos mejores y más fáciles para las enfermedades cerebrales.


En 2006, poco después de poner en marcha su propio laboratorio, la neurocientífica Jane Foster descubrió algo que estaba segura de que iba a hacer vibrar su campo. Ella y su equipo trabajaban con dos grupos de ratones: uno con una selección saludable de microorganismos en sus intestinos y otro que carecía de microbioma. Observaron que los ratones sin bacterias intestinales parecían menos ansiosos que sus equivalentes sanos. Cuando se les colocó en un laberinto con algunos caminos abiertos y otros amurallados, prefirieron los caminos expuestos. Las bacterias del intestino parecían influir en su cerebro y su comportamiento.


Foster, de la Universidad McMaster de Hamilton (Canadá), redactó el estudio y lo presentó para su publicación. Fue rechazado. Lo reescribió y lo volvió a enviar. Rechazado. "La gente no se lo creyó. Pensaban que era un artefacto", dice. Finalmente, después de tres años y siete envíos, recibió una carta de aceptación (1).


John Cryan, neurocientífico del University College Cork (Irlanda), se incorporó a este campo más o menos al mismo tiempo que Foster, y sabe exactamente cómo se sentía. Cuando empezó a hablar de las conexiones entre las bacterias que viven en el intestino y el cerebro, "me sentí muy evangélico", dice. Recuerda una conferencia sobre la enfermedad de Alzheimer en la que se presentó en 2014. "Nunca he dado una charla en una sala donde hubiera menos interés".


Hoy, sin embargo, el eje intestino-cerebro es una característica en las principales reuniones de neurociencia, y Cryan dice que ya no es "este tipo loco de Irlanda". Miles de publicaciones en la última década han revelado que los billones de bacterias del intestino podrían tener profundos efectos en el cerebro y estar relacionados con toda una serie de trastornos. Organismos como los Institutos Nacionales de la Salud de EE.UU. están invirtiendo millones de dólares en explorar esta conexión.


Pero esta explosión de interés ha venido acompañada de una serie de rumores. Algunos investigadores de la relación intestino-cerebro afirman o insinúan relaciones causales cuando muchos estudios sólo muestran correlaciones, y muy poco sólidas, dice Maureen O'Malley, filósofa de la Universidad de Sydney (Australia) que estudia el campo de la investigación del microbioma. "¿Se ha encontrado una causa real, o se ha encontrado sólo un efecto más?".


En los últimos años, sin embargo, el campo ha avanzado mucho, dice O'Malley. En lugar de hablar del microbioma como un todo, algunos equipos de investigación han empezado a profundizar en la identificación de microbios específicos, trazando las complejas y a veces sorprendentes vías que los conectan con el cerebro. "Eso es lo que permite hacer atribuciones causales", dice. Los estudios en ratones -y los trabajos preliminares en humanos- sugieren que los microbios pueden desencadenar o alterar el curso de enfermedades como el Parkinson o el trastorno del espectro autista, entre otras (véase "Posibles vías de acceso al cerebro"). Las terapias destinadas a modificar el microbioma podrían ayudar a prevenir o tratar estas enfermedades, una idea que algunos investigadores y empresas ya están probando en ensayos clínicos con humanos.





Es pronto, pero la perspectiva de nuevas terapias para algunas de estas enfermedades cerebrales intratables es emocionante, dice Sarkis Mazmanian, microbiólogo del Instituto Tecnológico de California en Pasadena, sobre todo porque es mucho más fácil manipular el intestino que el cerebro. Introducir terapias en el cerebro ha sido un reto de larga data, dice, "pero es seguro que se puede cambiar el microbioma".



La transmisión de los enredos


En 1817, el cirujano inglés James Parkinson describió algunos de los primeros casos de la "parálisis por sacudidas" que llegaría a conocerse como enfermedad de Parkinson. Un individuo había desarrollado entumecimiento y sensación de pinchazos en ambos brazos. Parkinson observó que el abdomen del hombre parecía contener una "acumulación considerable". Le administró un laxante y, diez días después, sus intestinos estaban vacíos y los síntomas habían desaparecido.


Puede que Parkinson tuviera razón. Algunas personas que desarrollan la enfermedad experimentan estreñimiento mucho antes de desarrollar problemas de movilidad. Y muchos investigadores han adoptado la idea de que la enfermedad comienza en el intestino, al menos en algunos casos.


Para entender la idea, es útil saber un poco sobre la enfermedad. Los síntomas característicos del Parkinson -temblores, rigidez y lentitud de movimientos- aparecen cuando las neuronas responsables de coordinar el movimiento comienzan a morir. No se entiende del todo por qué mueren estas neuronas, pero una proteína conocida como α-sinucleína parece tener un papel clave. En las personas con la enfermedad de Parkinson, la proteína se pliega mal. La primera proteína mal plegada hace que se plieguen más, hasta que empiezan a formarse en el cerebro unos grupos dañinos conocidos como cuerpos de Lewy.


¿Qué desencadena esta cascada? En 2015, Robert Friedland, neurólogo de la Universidad de Louisville en Kentucky, propuso una nueva teoría. Había leído que las bacterias intestinales pueden producir proteínas que tienen una estructura similar a las proteínas de la α-sinucleína deformada, por lo que planteó que las proteínas bacterianas podrían estar proporcionando una plantilla para el mal plegamiento (2). Y cuando él y sus colegas alimentaron a ratas con una cepa particular de Escherichia coli que produce una de estas proteínas aglutinantes, llamada curli, en el intestino, observaron una mayor acumulación de α-sinucleína en el cerebro de los animales (3). El trabajo publicado el año pasado por Mazmanian y su equipo apoya la teoría de Friedland (4).


Todavía no está claro cómo esa señal del intestino llega al cerebro, pero un posible conducto es el nervio vago. El vago conecta el tronco del encéfalo con muchos órganos, incluido el colon, lo que lo convierte en el más largo de los doce nervios craneales que transportan señales entre el cerebro y el resto del cuerpo. "Es realmente una autopista", dice Cryan. Y las investigaciones en humanos y animales sugieren que tiene un papel crucial en el transporte de al menos algunos mensajes entre el intestino y el cerebro.


En los años 70, una terapia habitual para las úlceras de estómago consistía en extirpar todo o parte del nervio para frenar la producción de ácido en el estómago. Pero en las últimas décadas, los investigadores observaron un extraño efecto secundario: las personas que se habían sometido a este procedimiento parecían ser menos susceptibles a la enfermedad de Parkinson (5).


En un estudio con ratones, la inyección de α-sinucleína mal plegada en el intestino la producía en el cerebro. Pero si los investigadores retiraban primero el nervio vago, no aparecía α-sinucleína en el cerebro (6). La α-sinucleína inyectada parece permanecer en el intestino, pero Valina Dawson, neurocientífica de la Universidad Johns Hopkins de Baltimore (Maryland), autora del estudio, cree que podría producirse un efecto dominó: las proteínas mal plegadas transmiten el error por el nervio vago hasta que las proteínas del cerebro acaban plegándose mal. Mazmanian y sus colegas están realizando ahora experimentos para ver si la proteína curli en el intestino puede seguir provocando síntomas de Parkinson en ratones a los que se les ha cortado el nervio vago.


Dado que las proteínas mal plegadas son un rasgo distintivo de otras enfermedades que afectan al cerebro, como la enfermedad de Alzheimer y la enfermedad de las neuronas motoras (esclerosis lateral amiotrófica o ELA), Friedland afirma que las proteínas bacterianas también podrían estar implicadas en estas enfermedades. Dawson encuentra la idea plausible, pero dice que los amiloides bacterianos no son el único factor a considerar. El Parkinson, por ejemplo, es una enfermedad compleja que se presenta de forma diferente en cada persona. Aun así, dice, "esto podría ser una forma de empezar".



Acelerar el declive


Los defensores de la relación entre el intestino y el cerebro dicen que el microbioma podría hacer algo más que desencadenar algunos casos de enfermedades neurodegenerativas: también podría tener efectos sobre su gravedad. A Eran Elinav, inmunólogo del Instituto de Ciencias Weizmann de Rehovot (Israel) y del Centro Alemán de Investigación del Cáncer de Heidelberg, le llamaron la atención las diferencias en el desarrollo de la ELA: algunas personas con la enfermedad progresan lentamente y otras se deterioran con rapidez. Elinav se preguntó si el microbioma ayudaba a explicar esas diferencias, así que él y su equipo empezaron a trabajar con uno de los modelos de ratón más comunes de ELA. Cuando eliminaron el microbioma con antibióticos, o utilizaron ratones que carecían de microbioma desde el nacimiento, observaron una progresión mucho más rápida de la enfermedad que en los ratones con un microbioma normal (7).


El equipo comparó las bacterias intestinales de los ratones con ELA con las de sus compañeros de camada sanos y encontró varias especies microbianas que parecían estar relacionadas con la enfermedad. Trasplantaron minuciosamente esas especies, una por una, a otro grupo de ratones sin bacterias intestinales, identificando dos especies que empeoraban los síntomas de la ELA y una que parecía mejorarlos. "Y entonces nos preguntamos: '¿cómo esta cepa que sólo vive en el intestino influye de forma tan sorprendente en una enfermedad que se centra en el cerebro?". dice Elinav.




Las bacterias filamentosas segmentadas en el intestino (verde) sobreestimulan el sistema inmunitario de las ratonas embarazadas que tienen una infección, lo que altera el desarrollo cerebral del feto. / Crédito: Dan Littman, Alice Liang, Doug Wei y Eric Roth



Los culpables podrían ser los metabolitos bacterianos, pequeñas moléculas producidas por las bacterias que pueden entrar en el torrente sanguíneo y viajar por el cuerpo. Al menos la mitad de las pequeñas moléculas presentes en la sangre son "producidas por los microbios o moduladas por ellos", afirma Elinav. Él y su equipo analizaron los metabolitos producidos por el microbio beneficioso y administraron uno, una molécula llamada nicotinamida -también conocida como vitamina B3- a ratones propensos a la ELA. Comprobaron que la molécula entraba en el cerebro y mejoraba sus síntomas7. "Pudimos demostrar que hay una bacteria, pudimos demostrar que hay un producto de la bacteria, y pudimos demostrar que nadaba hacia el órgano objetivo correcto y hacía algo favorable para el curso de la enfermedad", afirma.


Cuando compararon los microbiomas de personas con ELA y los de sus familiares no afectados, observaron menos nicotinamida en los individuos con ELA7. El metabolito está disponible como suplemento, y Elinav dice que él y sus colegas están planeando un ensayo clínico con él.


Al menos un grupo ya ha probado la vitamina B3 como tratamiento de la ELA en un pequeño ensayo, aunque en una versión combinada con otro compuesto. La administraron a participantes con ELA durante cuatro meses. Los del grupo de tratamiento mostraron cierta mejoría, pero casi todos los del grupo de placebo empeoraron su salud (8).


"Esto es sólo el principio", afirma Elinav. Existen muchas más bacterias y metabolitos, y cada célula del cuerpo está abierta a sus efectos. Una vez que te das cuenta de esto, dice, "empiezas a entender que el efecto del microbioma podría expandirse mucho más allá de donde los microbios viven realmente".


Efectos generacionales


El efecto podría incluso pasar de una generación a otra. Por ejemplo, el trastorno del espectro autista (TEA). Todavía no se conocen bien las causas, pero las infecciones de la madre durante el embarazo parecen aumentar el riesgo de TEA en su hijo, según los estudios epidemiológicos. Por ejemplo, en una cohorte sueca de casi 1,8 millones de personas, aquellos cuyas madres habían sido hospitalizadas por alguna infección durante el embarazo tenían un 79% más de riesgo de ser diagnosticados con TEA (9).


La investigación en ratones también respalda la relación. Para imitar una infección, los investigadores inyectan a las ratonas embarazadas ARN de doble cadena, que el cuerpo ve como un invasor viral. Sus crías muestran más comportamientos repetitivos y ansiedad que las nacidas de madres no inyectadas, e interactúan menos con otros ratones, síntomas que reflejan los de las personas con TEA (10).


Gloria Choi, neurocientífica del Instituto Tecnológico Picower para el Aprendizaje y la Memoria, en Cambridge, y su marido y colaborador Jun Huh, inmunólogo de la Facultad de Medicina de Harvard, en Boston, querían saber por qué. Se centraron en un tipo de célula que se defiende de las bacterias y los hongos produciendo unas moléculas llamadas citoquinas. Cuando Choi y Huh imitaron una infección en sus ratones, estas células, llamadas células T auxiliares 17, se volvieron hiperactivas, produciendo un tipo particular de citoquina llamada IL-17. Esta molécula llegó al cerebro de las crías en desarrollo, probablemente a través de la placenta, y se unió a los receptores cerebrales. Esto pareció tener un efecto profundo en los animales: los investigadores descubrieron que las crías adultas mostraban una mayor actividad neuronal, lo que provocaba sus comportamientos similares al autismo (11).


Pero "no todas las mujeres embarazadas infectadas u hospitalizadas durante el embarazo tienen necesariamente hijos con trastornos del neurodesarrollo o autismo", afirma Huh. Debe haber algo que incline el sistema inmunitario de la madre hacia este estado de hiperactividad". Choi y Huh se centraron en un conjunto de microbios intestinales largos y delgados, conocidos como bacterias filamentosas segmentadas, que anteriormente habían demostrado promover la formación de células T-helper 17. Cuando trataron a ratones preñados con un antibiótico para eliminar estas bacterias y luego estimularon una respuesta inmunitaria, las crías no desarrollaron ninguna diferencia de comportamiento (12).


Choi y Huh, deseosos de saber si la pandemia de coronavirus podría provocar un mayor riesgo de TEA, están recogiendo muestras de mujeres embarazadas infectadas por el SARS-CoV-2 y catalogando las bacterias de sus intestinos y los niveles de IL-17 en su sangre. Dado que el coronavirus, como cualquier otra infección, activa el sistema inmunitario de la madre, es plausible que el SARS-CoV-2 pueda aumentar el riesgo de alteración del desarrollo cerebral y, potencialmente, de trastornos psiquiátricos, dice David Amaral, que estudia el TEA en la Universidad de California, Davis. Los investigadores aún no han encontrado pruebas que apoyen esta teoría.


Mauro Costa-Mattioli, neurobiólogo del Baylor College of Medicine de Houston (Texas), también estudia la relación entre las bacterias y el TEA. Pero en lugar de buscar microbios que causen el trastorno, ha encontrado uno que podría tratar sus síntomas.




La bacteria intestinal Lactobacillus reuteri se está probando como tratamiento de los síntomas del trastorno del espectro autista en un pequeño ensayo. / Crédito: Stephanie Schuller/Alistair Walsham/SPL




Micrografía de la bacteria con forma de bastón Lactobacillus reuteri en la capa de mucosa de un intestino delgado humano


Costa-Mattioli dio con esta bacteria por accidente hace unos cinco años. Por aquel entonces, trabajaba con ratones con crías que presentaban síntomas similares a los del autismo. Cuando esos ratones se alojaban con otros neurotípicos (y comían sus excrementos, como suelen hacer todos los ratones), sus comportamientos similares al TEA desaparecían. Costa-Mattioli y sus colegas descubrieron que a los ratones afectados les faltaba una especie concreta de bacteria: Lactobacillus reuteri.


Probaron el L. reuteri en otros modelos de ratón, y la bacteria fue capaz de revertir algunos de los comportamientos similares al TEA en todos ellos. Y, al igual que con el trabajo sobre el Parkinson, los investigadores pudieron bloquear el efecto en los ratones si cortaban el nervio vago (13).


Todavía no se sabe exactamente qué tipo de señal envía L. reuteri. El equipo ha descubierto que algunas cepas de L. reuteri pueden revertir los comportamientos mientras que otras no, y los investigadores trabajan ahora para descubrir cuáles son sus genes implicados. Si encuentran el gen que produce un metabolito clave, "podemos ponerlo en cualquier bacteria y ahora podemos tener un tratamiento potencial", dice Costa-Mattioli. Esta estrategia aún no se ha probado.


Un grupo de Italia ya está probando L. reuteri como terapia en 80 niños con TEA. Los participantes tomarán L. reuteri o un comprimido de placebo durante seis meses y se les controlarán los síntomas. Costa-Mattioli espera lanzar pronto su propio ensayo.

Todavía está por ver si funcionará, pero Kevin Mitchell, neurogenético del Trinity College de Dublín, aún no considera convincentes los estudios con ratones. Y considera que el debate sobre el potencial terapéutico es prematuro y "un poco irresponsable", dice, dada la complejidad de la enfermedad.


Mientras tanto, los investigadores están estudiando más enfermedades cerebrales, como la enfermedad de Alzheimer y la depresión. Los microbios intestinales podrían incluso influir en la recuperación del cerebro tras una lesión. Corinne Benakis, neurobióloga del Instituto de Investigación de Accidentes Cerebrovasculares y Demencias de la Universidad Ludwig Maximilians de Múnich (Alemania), y sus colegas trataron a ratones con antibióticos para eliminar algunas de sus bacterias intestinales antes de inducirles un accidente cerebrovascular. Descubrieron que los antibióticos podían reducir la gravedad del daño cerebral (14).


En cada una de estas enfermedades quedan muchos interrogantes mecánicos. Los investigadores reconocen que todavía tienen que descifrar las vías que van del microbio al cerebro. Y el paso más complicado será validar estos hallazgos en animales en humanos y pasar a los ensayos. "Se trata de afirmaciones extraordinarias, que deberían requerir pruebas extraordinarias", dice Mitchell.


Pero también hay un enorme interés, y no solo de los académicos. En febrero de 2019, Axial Therapeutics en Waltham, Massachusetts, una empresa cofundada por Mazmanian para desarrollar terapias para enfermedades neurodegenerativas y neuropsiquiátricas, recaudó 25 millones de dólares en financiación. Otra empresa, Finch Therapeutics, de Somerville (Massachusetts), que está desarrollando un fármaco del microbioma oral para el TEA, anunció en septiembre que había recaudado 90 millones de dólares.


Cryan ha visto cómo se acumulan los datos desde que su charla sobre el tema fue recibida con un silencio sepulcral. Considera que las pruebas son cada vez más convincentes y ve una enorme promesa en las terapias basadas en el microbioma. "A diferencia del genoma, sobre el que no se puede hacer mucho más que culpar a los padres y abuelos, el microbioma es potencialmente modificable. Y eso da una gran agencia a los pacientes", dice. "Eso es realmente emocionante".


Las bacterias filamentosas segmentadas en el intestino (verde) sobreestimulan el sistema inmunitario de las ratonas embarazadas que tienen una infección, lo que altera el desarrollo cerebral del feto.Crédito: Dan Littman, Alice Liang, Doug Wei y Eric Roth


La bacteria intestinal Lactobacillus reuteri se está probando como tratamiento de los síntomas del trastorno del espectro autista en un pequeño ensayo.Crédito: Stephanie Schuller/Alistair Walsham/SPL



Referencias


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Nature 590, 22-25 (2021)

doi: https://doi.org/10.1038/d41586-021-00260-3


https://www.nature.com/articles/d41586-021-00260-3