"Inclúyanme si pueden": razones de la baja inscripción de niños TEA en un ensayo psicofarmacológico




POR LARISSA NIEMEYER, KONSTANTIN MECHLER, JAN BUITELAAR, SARAH DURSTON, BRAM GOOSKENS, BOB ORANJE, TOBIAS BANASCHEWSKI, RALF W. DITTMANN Y ALEXANDER HÄGE

Fuente: Springer Nature / 01/03/2021

Fotografía: Pixabay



Niemeyer, L., Mechler, K., Buitelaar, J. et al. “Include me if you can”—reasons for low enrollment of pediatric patients in a psychopharmacological trial. Trials 22, 178 (2021). https://doi.org/10.1186/s13063-021-05119-6



Resumen


Antecedentes


El bajo reclutamiento en los ensayos clínicos es un problema común y costoso que socava la investigación médica. Este estudio tuvo como objetivo investigar los desafíos que se enfrentan en el reclutamiento de niños y adolescentes con trastorno obsesivo-compulsivo y trastorno del espectro autista para un ensayo clínico aleatorio, doble ciego y controlado con placebo, y analizar las razones de la no participación. El ensayo formó parte del proyecto TACTICS (Translational Adolescent and Childhood Therapeutic Interventions in Compulsive Syndromes) del 7PM de la UE.



Métodos


Se recopilaron sistemáticamente los datos demográficos de los pacientes de la preselección, incluyendo las razones documentadas de la no participación. Los resultados se agruparon según el contenido y se realizaron análisis estadísticos descriptivos de los datos.



Resultados


En total, n = 173 pacientes fueron preseleccionados para su posible participación en el ensayo clínico. De ellos, sólo cinco (2,9%) fueron finalmente incluidos. Las principales razones para la no inclusión fueron las siguientes: no cumplir con todos los criterios de inclusión/cumplir con uno o más de los criterios de exclusión (n = 73; 42,2%), no tener interés en el ensayo o en los ensayos en general (n = 40; 23,1%), y no querer cambios en la terapia/medicación actual (n = 14; 8,1%).



Conclusiones


Los hallazgos de este estudio añaden información valiosa al conocimiento existente sobre las razones de las bajas tasas de reclutamiento de ensayos clínicos en poblaciones psiquiátricas pediátricas. Las bajas tasas de reclutamiento y las altas tasas de exclusión plantean la cuestión de si estas poblaciones de estudio selectivo son representativas de las cohortes de pacientes clínicos. En consecuencia, la generalización de los resultados de dichos ensayos puede ser limitada. Los presentes hallazgos serán útiles en el desarrollo de mejores estrategias de reclutamiento y pueden guiar futuras investigaciones para establecer la medición de la representatividad para asegurar una mayor validez externa en los ensayos clínicos psicofarmacológicos en poblaciones pediátricas.



Antecedentes


El uso de medicamentos psicotrópicos para el tratamiento de niños y adolescentes con trastornos psiquiátricos está aumentando en los países occidentales [1,2,3,4]. Sin embargo, la mayoría de los fármacos prescritos no cuentan con una aprobación regulatoria formal para su uso en esta población y, por tanto, se prescriben fuera de indicación [5,6,7,8]. Varios estudios han puesto de manifiesto el elevado número de prescripciones no autorizadas en numerosos países europeos. Un estudio de Pagsberg y Thomson describió una tasa de prescripción fuera de indicación del 30-40% en los servicios clínicos de salud mental de niños y adolescentes en Dinamarca [9]. Los autores informaron de las tasas más bajas para los fármacos aprobados para el tratamiento del trastorno por déficit de atención e hiperactividad (TDAH; 2-3%) y las tasas más altas para los antipsicóticos (96%) [9]. Un estudio retrospectivo suizo que examinó las prescripciones de medicamentos psicotrópicos fuera de etiqueta en adolescentes en un hospital psiquiátrico universitario encontró que el 68% de los medicamentos prescritos en 2014 fueron prescritos como "fuera de etiqueta" según la edad, el diagnóstico o la dosis [10]. Esto reflejó sólo una pequeña disminución en comparación con una tasa del 69% de prescripciones fuera de etiqueta en 2008 [10]. Por lo tanto, se necesitan urgentemente ensayos clínicos que investiguen la eficacia y la tolerabilidad/seguridad de los medicamentos psicotrópicos en la población de niños y adolescentes, que en última instancia obtengan la aprobación reglamentaria y la autorización de comercialización [11].


Según el Foro de Investigación de la Academia Americana de Psiquiatría Infantil y Adolescente, "el reclutamiento deficiente es el factor clave que limita la finalización con éxito de muchos ensayos y estudios" [12].


De hecho, las bajas tasas de reclutamiento en los ensayos clínicos constituyen un problema común y costoso, que socava la investigación médica [13]. Stein et al. llevaron a cabo un estudio descriptivo sobre las barreras al reclutamiento en los ensayos clínicos y descubrieron que sólo el 24% (10/41) de los estudios cerrados revisados por los autores cumplieron realmente sus objetivos de reclutamiento [13]. Otros informes indicaron que hasta el 80% de los estudios experimentaron una baja inscripción y que entre el 40 y el 60% no cumplieron su objetivo de reclutamiento [14,15,16]. En una publicación en la que se describen los problemas de reclutamiento en un estudio de intervención controlado con placebo sobre la vitamina D adyuvante en el tratamiento de la depresión no remitida, Aucoin et al. informaron de que, de los 148 participantes adultos que completaron el cribado, sólo n = 24 (16,2%) cumplieron los requisitos para participar en el estudio y sólo n = 9 (6,1%) se inscribieron con éxito [17].


La investigación sobre los problemas de reclutamiento en ensayos con niños y adolescentes es escasa. En un ensayo clínico de cuidados intensivos, la tasa de inscripción de pacientes pediátricos fue significativamente inferior a la de los adultos (40,0% frente a 53,2%) [18]. Hudson et al. realizaron una revisión sistemática de los estudios relativos a los niños con enfermedades potencialmente mortales y descubrieron que el 31% de los estudios incluidos reclutaron a menos del 50% de los participantes potencialmente elegibles debido a la falta de datos de contacto, a la falta de interés de los pacientes y a las percepciones negativas relativas a las posibles cargas debidas a la participación [19]. Un estudio cualitativo sobre las agendas de los padres en el reclutamiento de ensayos clínicos pediátricos mostró que las decisiones de los padres sobre los ensayos se basaban principalmente en el beneficio clínico, la seguridad del niño, los aspectos prácticos de la participación y la investigación para el bien común [20]. Shilling et al. descubrieron que la "seguridad del niño" era la cuestión primordial para los padres [21].


Con respecto a la psiquiatría infantil y adolescente, Bliznak y cols. informaron de que de n = 85 niños y adolescentes preseleccionados con síntomas depresivos, la gran mayoría no pudo ser inscrita en un ensayo de registro clínico controlado con placebo, predominantemente debido a los exhaustivos criterios de inclusión y exclusión [22]. Emslie et al. concluyeron en una revisión de los ensayos clínicos con antidepresivos en niños y adolescentes que los criterios de inclusión a menudo daban lugar a la exclusión de varios trastornos comórbidos y que el reclutamiento en poblaciones adolescentes es especialmente difícil [23]. En un estudio que investigó la tasa de reclutamiento para un ensayo controlado aleatorio (ECA) para la bulimia nerviosa en adolescentes, se informó de una tasa de aleatorización del 45% [24].


Como señalan Kennedy-Martin y otros, para que sean clínicamente útiles, los resultados de los ECA deben ser generalizables a la población de pacientes del mundo real que se está investigando, un concepto que se denomina validez externa [25]. Los estudios que investigan la proporción de pacientes con trastorno de estrés postraumático (TEPT), agresividad, trastorno por atracón (TCA), trastorno depresivo mayor (TDM) o episodios maníacos que cumplirían los requisitos para participar en los ECA relacionados con el trastorno con los criterios típicos de elegibilidad encontraron tasas de exclusión alarmantemente altas: Franco et al. informaron de que más del 60% de los encuestados de una muestra general de TEPT y más del 70% de los encuestados que buscaban tratamiento para el TEPT habrían sido excluidos por uno o más criterios de exclusión en un ensayo farmacológico típico [26]. De forma similar, los autores de un estudio sobre el manejo farmacoterapéutico de la agresividad en pacientes psiquiátricos describieron que sólo el 30% de los pacientes agresivos, tal y como se ven en la práctica clínica, serían elegibles para participar en un ensayo controlado aleatorio típico [27]. Guerdjikova et al. descubrieron que el 45,8% de los posibles sujetos con TDC no eran elegibles para participar en el estudio porque no cumplían los criterios de entrada. Zetin et al. informaron de un número aún mayor (91%) de pacientes depresivos que se presentaban para recibir tratamiento y que no cumplían los requisitos para participar en un ECA cuando se aplicaron los 11 criterios de exclusión más comunes identificados previamente en un estudio anterior [28, 29]. Storosum et al. determinaron la elegibilidad de los pacientes con episodios maníacos agudos para un ECA hipotético pero representativo, utilizando los criterios de inclusión y exclusión más prevalentes. Concluyeron que sólo el 16% de los episodios maníacos de los pacientes serían elegibles para el ensayo hipotético.


En un ensayo de tratamiento controlado de pacientes adolescentes con anorexia nerviosa en el que se compararon diferentes tratamientos familiares y el efecto añadido de la fluoxetina frente al placebo, se encontró una asociación entre la resistencia de los participantes/familias al fármaco del estudio (fluoxetina) y un reclutamiento deficiente. Tras un periodo de reclutamiento de 6 meses, el 47% de los pacientes elegibles para el estudio habían rechazado la fluoxetina y sólo n = 20 individuos habían sido incluidos en el estudio [30].


Asimismo, en un ensayo sobre la olanzapina como tratamiento complementario para la anorexia nerviosa, los autores informaron de que de los 92 pacientes a los que se les pidió que participaran en el estudio, sólo 27 (29%) cumplían todos los criterios de inclusión y sólo siete (7,6%) fueron finalmente incluidos. Las principales razones para rechazar el estudio fueron la preocupación por los efectos de la medicación y el rechazo a contemplar la medicación como opción de tratamiento [31]. Los autores habían encontrado razones similares para el escaso reclutamiento (miedo a posibles eventos adversos; riesgo de recibir placebo) en un estudio anterior en la misma población objetivo [32]. En un artículo en el que se discutían los obstáculos encontrados durante la realización de un ensayo clínico aleatorio en una unidad psiquiátrica de hospitalización pediátrica en el Hospital Infantil de la Escuela de Medicina de Harvard, los autores afirmaban que a menudo era difícil contactar con los padres para obtener el consentimiento inicial o los datos durante el estudio [33].


Este es el primer estudio que investiga las tasas de reclutamiento de niños y adolescentes con trastorno obsesivo-compulsivo (TOC) o trastorno del espectro autista (TEA) para un ensayo aleatorio, doble ciego y controlado con placebo, y que analiza las razones de la no participación. El ensayo exploratorio examinado "Medicación glutamatérgica en el tratamiento del trastorno obsesivo compulsivo y del trastorno del espectro autista" (GOAT) formó parte del gran proyecto traslacional TACTICS (Translational Adolescent and Childhood Therapeutic Interventions in Compulsive Syndromes; http://www.tactics-project.eu/) financiado por el Séptimo Programa Marco de la Comunidad Europea (FP7/2007-2013) bajo el acuerdo de subvención número 278948, Número EudraCT: 2014-003080-38 [34, 35]. Se investigó la eficacia clínica (mejora de los síntomas de compulsividad) y la tolerabilidad/seguridad del agente glutamatérgico memantina en esta población en cuatro centros de estudios clínicos universitarios: (1) Departamento de Psiquiatría y Psicoterapia Infantil y Adolescente, Instituto Central de Salud Mental, Mannheim, Alemania; (2) Departamentos de Neuroimagen y Psiquiatría Infantil y Adolescente, Instituto de Psiquiatría, Psicología y Neurociencia, King's College London, Reino Unido; (3) Departamento de Psiquiatría Infantil y Adolescente, Centro Cerebral Rudolf, Centro Médico Universitario de Utrecht, Países Bajos; y (4) Karakter de Psiquiatría Infantil y Adolescente, Instituto Donders para el Cerebro, la Cognición y el Comportamiento, Centro Médico de la Universidad Radboud, Nijmegen, Países Bajos.


El presente estudio tuvo como objetivo (i) evaluar el proceso desde la preselección hasta la inclusión, (ii) analizar sistemáticamente las razones de la no participación, (iii) determinar los factores en el diseño del ensayo o las cuestiones generales que afectan al éxito del reclutamiento, y (iv) orientar futuros ensayos clínicos en poblaciones similares mediante la discusión de diversas estrategias de reclutamiento y la aportación de recomendaciones basadas en la evidencia y la experiencia.



Métodos


Los centros participantes preseleccionaron a los niños y adolescentes con trastorno obsesivo-compulsivo (TOC) y/o trastorno del espectro autista (TEA) para su elegibilidad para participar en un ensayo multinacional, multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, paralelo y controlado con placebo sobre la medicación glutamatérgica en el tratamiento de la compulsividad como rasgo transversal del TOC y el TEA. El periodo global de preselección tuvo lugar desde junio de 2015 hasta febrero de 2018, con diferentes plazos para cada centro de estudio (ver Tabla 1).



Tabla 1. Periodo de cribado y pacientes por centro de estudio



Se aplicaron varias estrategias de reclutamiento, entre ellas la distribución de folletos, la información a los psiquiatras de niños y adolescentes de los consultorios locales, la difusión de información en los sitios web de los respectivos departamentos de psiquiatría de niños y adolescentes, así como presentaciones orales sobre el próximo ensayo al personal médico de los respectivos departamentos de pacientes hospitalizados y ambulatorios. Se proporcionaron los datos de contacto del personal del estudio e información sobre el contenido y los procedimientos esenciales del ensayo. Además, los equipos locales del estudio se pusieron en contacto con las familias que habían dado previamente su consentimiento para ser informadas sobre los estudios disponibles.


Uno de los (sub)investigadores pedía a los posibles sujetos del ensayo y a sus padres/tutores legales que participaran en el mismo y recibían una carta/consentimiento informado o documento de asentimiento en el que se explicaba el ensayo. Se volvió a contactar con ellos tras un intervalo de tiempo adecuado para que consideraran su participación.


Tres de los cuatro centros participantes (Mannheim, Alemania; Utrecht y Nijmegen, Países Bajos) documentaron los motivos de no participación de cada posible sujeto del ensayo. Los resultados se agruparon según el contenido y se realizaron análisis estadísticos descriptivos de los datos.



Resultados


En total, N = 173 pacientes fueron preseleccionados para su posible participación en el ensayo durante el período de reclutamiento de 33 meses. Cuarenta y cuatro (25,4%) eran mujeres y n = 121 (69,9%) eran hombres; no se documentó el sexo de n = 8 (4,6%) pacientes preseleccionados. La edad media fue de 12,5 años (n = 158; rango 2-21 años); faltaban datos sobre la edad exacta para n = 15 sujetos (8,7%). Se preseleccionaron n = 119 (68,8%) pacientes con diagnóstico (presunto) de TEA, n = 42 (24,3%) con diagnóstico (presunto) de TOC y n = 12 (6,9%) con diagnóstico (presunto) de ambos trastornos. De los 173 pacientes preseleccionados, sólo n = 5 (2,9%) se inscribieron finalmente en el ensayo, quedando n = 168 (97,1%) que no fueron elegibles debido a los criterios de inclusión o exclusión o que rechazaron la participación. Los cinco pacientes inscritos habían estado recibiendo tratamiento regular en los respectivos centros participantes antes de la inclusión en el ensayo.