La Base de Datos Nacional de Autismo de Israel: un recurso para estudiar múltiples factores





POR ILAN DINSTEIN, AYELET ARAZI, [...]GAL MEIRI

Fuente: Journal of Molecular Neuroscience (2020) / 28/07/2020

Fotografía: GettyImages

Tablas y figuras: de los autores

Publicado el 28 de julio 2020

DOI

https://doi.org/10.1007/s12031-020-01671-z



La Base de Datos Nacional de Autismo de Israel: un recurso para estudiar los factores de riesgo del autismo, los biomarcadores, las medidas de resultados y la eficacia del tratamiento

Introducción

El TEA es un desorden del desarrollo neurológico que se define por deficiencias en la comunicación social, intereses restringidos y conductas repetitivas (Asociación Americana de Psiquiatría, 2013). A pesar de la definición unitaria, los individuos con TEA muestran una amplia variedad de síntomas centrales y secundarios diferentes, que incluyen diferencias dramáticas en el nivel de conductas de adaptación, lenguaje y capacidades cognitivas. Esta heterogeneidad sugiere que la categoría de diagnóstico de los TEA incluye una variedad de trastornos distintos (Happé et al., 2006) que se desarrollan debido a diferentes causas (State y Levitt, 2011; Jeste y Geschwind, 2014) y que probablemente requieran diferentes intervenciones y terapias (Zwaigenbaum et al., 2015).

Por consiguiente, la realización de investigaciones sobre el TEA con pequeños grupos de participantes en laboratorios aislados arroja resultados que no es probable que se reproduzcan en todos los sitios. La alternativa, que ha cobrado un considerable impulso en el último decenio, consiste en desarrollar actividades de investigación en colaboración, que entrañen la reunión de datos idénticos en múltiples sitios y el establecimiento de una base de datos común compartida. Esos esfuerzos permiten la reunión de datos de un mayor número de participantes, que tienen más probabilidades de representar la verdadera heterogeneidad de las características de los TEA en la comunidad. Por consiguiente, este enfoque puede permitir a los investigadores aplicar un enfoque de medicina personalizada con el objetivo de dividir la población heterogénea en subgrupos distintos, que compartan características fenotípicas, etiologías y/o patrones de respuesta al tratamiento específico. Estos esfuerzos son considerablemente más difíciles y costosos de establecer y requieren una colaboración multidisciplinaria.

Entre los ejemplos de esa colaboración, cabe citar las bases de datos de la Simons Simplex Collection (Fischbach y Lord, 2010) y SPARK (Feliciano y otros, 2018), que se centran en la revelación de la genética de los trastornos del espectro autista. El Proyecto Europeo Longitudinal de Autismo de la UE-AIMS (Loth et al., 2017), que tiene por objeto identificar distintos biomarcadores para el TEA mediante neuroimágenes, evaluaciones del comportamiento y muestras biológicas de cientos de individuos con TEA, que se muestrean longitudinalmente a lo largo de varios años. El proyecto de Intercambio de Datos de Imágenes Cerebrales de Autismo (ABIDE) (Di Martino et al., 2014), que ha agregado cientos de resonancias magnéticas cerebrales de individuos de 6 a 60 años de edad con TEA junto con el Programa de Observación Diagnóstica del Autismo (ADOS) y las puntuaciones de evaluación cognitiva. Por último, hasta hace poco, la Red de Tratamiento del Autismo (ATN), que incluía un consorcio de sitios en América del Norte, que recogía una amplia variedad de datos conductuales y clínicos de miles de casos de TEA, con el objetivo de mejorar las directrices clínicas para la mejor práctica (Coury et al., 2020).

Recientemente, varios países han comenzado a crear bases de datos nacionales sobre el autismo en un esfuerzo por desarrollar una investigación sobre los TEA centrada en las comunidades locales. Dada la vasta heterogeneidad del TEA, cabe suponer que las diferentes comunidades étnicas y lugares geográficos con diferentes genéticas, entornos, sistemas educativos, recursos sanitarios y normas culturales requerirán soluciones diferentes. Entre los ejemplos de esa labor figuran el Biobanco Australiano de Autismo (Alvares y otros, 2018) y la Red Italiana de Autismo (Muglia y otros, 2018).

En 2018, el Ministerio de Ciencia y Tecnología de Israel concedió una subvención a científicos de la Universidad Ben Gurion (BGU) y a médicos del vecino Centro Médico de la Universidad Soroka (SUMC), para crear el Centro Nacional de Investigación sobre el Autismo de Israel (NARCI). El primer objetivo del centro era convertir una base de datos sobre el autismo anteriormente regional (Meiri y otros, 2017) en una base de datos nacional, con una recopilación de datos normalizados en múltiples lugares clínicos de todo el país. Esto apoya la visión del centro de mejorar el diagnóstico y el tratamiento del autismo en Israel, integrando la investigación multidisciplinaria en el sistema de salud social de Israel. En febrero de 2019, llevamos a cabo la primera reunión israelí para la investigación del autismo, en la que los principales investigadores y clínicos israelíes del autismo discutieron los objetivos de la investigación compartidos, y definieron el protocolo de estudio actual para la base de datos de NARCI.

Métodos

Diseño del estudio

Este proyecto nacional aprovecha la estructura centralizada del sistema de asistencia sanitaria social de Israel, que está a cargo de cuatro organizaciones de mantenimiento de la salud que están obligadas a aceptar a cualquier ciudadano israelí, y a prestar a todos los ciudadanos servicios médicos iguales, gratuitos o a muy bajo coste. En este marco, los niños que se sospecha que tienen TEA, son referidos a una de las 50 clínicas, la mayoría de ellas ubicadas en centros de desarrollo infantil (con 10 de estas clínicas manejando el 70% de las referencias nacionales). Aproximadamente 1800 nuevos casos de TEA son diagnosticados anualmente en estas clínicas, y en muchas de ellas, los niños son invitados a seguimientos periódicos que son gratuitos. Los protocolos de diagnóstico varían entre los sitios, con algunas clínicas realizando evaluaciones estandarizadas de ADOS y cognitivas y de lenguaje, mientras que otras realizan evaluaciones parciales o evaluaciones clínicas más limitadas. El diagnóstico formal de TEA en Israel debe realizarse según los criterios del DSM-5, e incluir diagnósticos separados de un psicólogo y un médico (neurólogo pediátrico o psiquiatra infantil).

Hasta ahora, la NARCI ha desarrollado asociaciones con cuatro de estas clínicas: la Unidad de Psiquiatría Preescolar del SUMC, el Centro de Desarrollo Infantil del SUMC, el Centro de Desarrollo Infantil del Ministerio de Salud en Beer Sheva y el Centro de Autismo ALUT del Centro Médico Shamir. Cuando es necesario, el NARCI proporciona a los equipos clínicos los conocimientos, la capacitación y la fuerza de trabajo adicional necesarios para crear protocolos de evaluación estandarizados y fiables en todos los sitios. Ésta es una forma rentable de crear asociaciones de investigación clínica, que permiten simultáneamente la investigación del autismo y mejorar la atención clínica. Cabe señalar que este marco es ideal para llevar a cabo ensayos clínicos en múltiples sitios, e investigaciones longitudinales sobre la eficacia de los tratamientos. Los protocolos de investigación idénticos han recibido la aprobación ética en los cuatro sitios participantes donde se diagnostican ~ 450 nuevos casos de TEA anualmente. En un futuro próximo se añadirán otros centros.

Los componentes críticos del diseño del estudio incluyen la recolección de datos estandarizados en el momento del diagnóstico y en las visitas de seguimiento, la posterior incorporación de los datos en estructuras de bases de datos idénticas, y la eventual integración de datos anonimizados entre los sitios. La administración de la base de datos es manejada de manera centralizada por el NARCI, con asistentes de investigación que administran la recolección y el procesamiento de los datos en cada uno de los sitios para asegurar la consistencia y la confiabilidad.

Cuestiones científicas seleccionadas

Más de 40 destacados investigadores y clínicos israelíes del autismo participaron en la identificación de las siguientes nueve cuestiones científicas compartidas que se acordaron como la mayor prioridad para la investigación de la TEA en Israel. La base de datos está diseñada para abordar estas preguntas científicas clave:

1. ¿Hay perfiles clínicos distintos (es decir, subgrupos) en la población de TEA que puedan definirse basándonos en medidas específicas de comportamiento, genéticas y/u otras medidas biológicas?

2. ¿Cuán efectivos son los actuales protocolos de diagnóstico y métodos de detección en Israel, y cómo pueden ser mejorados?

3. ¿Qué técnicas y tecnologías permiten una detección temprana objetiva, fiable y sensible de los TEA y la cuantificación de los síntomas de los TEA (por ejemplo, medidas de resultados)?

4. ¿Cuán eficaces son los tratamientos comunitarios y los entornos educativos existentes en la reducción de los síntomas centrales y secundarios de los TEA? ¿Cómo se puede mejorar su eficacia?

5. ¿Qué tan efectivas son las nuevas intervenciones conductuales, farmacológicas y otras intervenciones médicas para reducir los síntomas centrales y secundarios de los TEA?

6. ¿Qué medidas conductuales y/o biológicas permiten un pronóstico preciso de los resultados a corto y largo plazo para los individuos con TEA?

7. ¿Cuáles son los factores de riesgo genéticos y ambientales de los trastornos del espectro autista en Israel?

8. ¿Qué tan frecuentes son las comorbilidades médicas en los niños israelíes con TEA?

9. ¿Cuáles son los factores que influyen en el funcionamiento y el bienestar de las familias de los niños con TEA en Israel?

Después de seleccionar las preguntas científicas, desarrollamos una lista de las medidas conductuales y biológicas más importantes que son necesarias para abordar estas preguntas. En consideración de las limitaciones prácticas, seleccionamos las medidas que serían factibles dadas las limitaciones de presupuesto, personal y disponibilidad de los participantes.

Participantes

Los niños, entre 1 y 8 años de edad, que fueron remitidos con una sospecha de TEA a una de las clínicas participantes, son elegibles para participar si han completado la evaluación de TEA. Para facilitar el reclutamiento, basta con que uno de los padres firme el formulario de consentimiento informado en nombre de ambos padres. Cualquiera de los padres puede dejar de participar en la investigación en cualquier momento, y la familia será excluida de futuras investigaciones. Hasta la fecha, 961 niños y sus padres han sido reclutados en los cuatro sitios. Esta cohorte exhibe la típica proporción de 4:1 hombre/mujer y una amplia distribución de ADOS y puntuaciones cognitivas que demuestran niveles de gravedad heterogéneos (Fig. 1). Los análisis iniciales demuestran correlaciones moderadamente negativas entre las puntuaciones de gravedad calibradas por ADOS y las puntuaciones cognitivas (r = - 0,38, p < 0,0001), lo que sugiere que los niños con síntomas más graves de TEA tienden a tener capacidades cognitivas más bajas. La edad del diagnóstico se correlacionó negativamente con las puntuaciones de gravedad calibradas por ADOS (r = - 0,27, p < 0,0001) y positivamente con las puntuaciones cognitivas (r = 0,17, p < 0,0001), lo que sugiere que los niños que son diagnosticados antes tienden a tener síntomas más graves de TEA y capacidades cognitivas más pobres. La edad materna y paterna al nacer no se correlacionaron significativamente con la severidad de los síntomas (- 0.1 < r < 0.1, p > 0.1).

Fig. 1. Características de los niños que figuran actualmente en la base de datos (N = 961). A) Sexo y origen étnico. B) Edad en el momento del diagnóstico. C) Puntuaciones cognitivas en el diagnóstico. D) Puntuaciones de gravedad calibradas por ADOS (es decir, puntuación de comparación) en el diagnóstico. E) Edad materna en el momento del nacimiento. F) Edad paterna en el momento del nacimiento.

Dado que la mayoría de los niños que figuran actualmente en la base de datos son del sur de Israel (es decir, diagnosticados en el SUMC), ~ 22% de los niños son de la comunidad árabe nómada beduina. Se trata de una comunidad tribal única con ~ 66% de matrimonios consanguíneos (es decir, primos hermanos) y poligamia frecuente con familias muy numerosas, lo que ofrece un contexto singular para los estudios genéticos de los trastornos del espectro autista. Además de las evaluaciones obligatorias de los TEA, se han recogido otros datos de los niños y sus familias (Tabla 1). A continuación, se describen los tipos y las fuentes de los datos.

Tabla 1 (en inglés), en el siguiente enlace:

https://link.springer.com/article/10.1007/s12031-020-01671-z/tables/1

Evaluaciones del comportamiento

Una necesidad fundamental de todos los estudios de TEA, es adquirir evaluaciones estandarizadas de comportamiento que capturen los rasgos fenotípicos básicos de los niños a múltiples edades. Se seleccionaron las siguientes evaluaciones:

Evaluación DSM-5 (Asociación Americana de Psiquiatría, 2013): los médicos y psicólogos evalúan los criterios del DSM-5 para el TEA en una reunión con el niño y los padres. Los resultados de esta evaluación se registran en un formulario normalizado, que incluye el nivel de apoyo requerido en cada dominio de los síntomas.

Programa de Observación Diagnóstica del Autismo 2 (ADOS-2) (Lord et al., 2012): clínicos entrenados administran esta evaluación estandarizada de TEA del niño. El ADOS arroja resultados que describen la severidad de los síntomas en los dominios sociales y de comportamiento repetitivo y es un requisito para entrar en la base de datos.

Escala de Lenguaje de Preescolar 3 (PLS-3) (Volden et al., 2011): los logopedas administran esta evaluación estandarizada del lenguaje, la cual arroja puntajes relacionados con la producción y comprensión del habla.

Una de las siguientes evaluaciones cognitivas, administrada por un psicólogo licenciado:

1. Bayley Scales of Infant and Toddler Development (Viezel et al. 2014): prueba cognitiva para niños de menos de 3,5 años de edad, que arroja un puntaje de cociente de desarrollo con una distribución que es equivalente a los puntajes de coeficiente intelectual (media poblacional de 100 y una desviación estándar de 15).

2. Escalas Mullen de Aprendizaje Temprano (Mullen, 1995): prueba cognitiva para niños < 5 años de edad que arroja una puntuación compuesta de habilidades de aprendizaje temprano con una distribución equivalente a las puntuaciones de CI.

3. Escala de Inteligencia Wechsler para preescolar y primaria (WPPSI) (Luiselli et al. 2013): prueba de CI estandarizada para niños de 2,5 a 7,7 años de edad.

Grabaciones de audio y video

Los recientes avances en la visión por ordenador y el análisis del habla, sugieren que ciertos síntomas de TEA pueden identificarse y cuantificarse analizando las grabaciones de vídeo y audio de los niños con TEA (Budman et al., 2019; Sadiq et al., 2019). Para permitir tal investigación, un subconjunto de las evaluaciones de ADOS y cognitivas y de lenguaje en los cuatro sitios clínicos, se realizan en salas equipadas con sistemas de grabación de audio y video. Una vez grabadas, los padres firman un formulario de consentimiento adicional, en el que aprueban el uso de las grabaciones para fines clínicos y de investigación.

Entrevistas y cuestionarios

Además de las evaluaciones de la conducta, la información fenotípica básica se recopila mediante las siguientes entrevistas y cuestionarios a los padres:

Cuestionario de admisión con la siguiente información:

1. Sociodemográfico-educación, ingresos, etnia, edad, historia de las direcciones.

2. Historial familiar: número de hijos, abortos, historial médico en la familia inmediata y ampliada, medicamentos, tabaquismo, alcohol, abuso de sustancias...

3. Embarazo: uso de tecnologías de reproducción asistida, vitaminas y suplementos, fumar, alcohol, medicamentos, embarazo de alto riesgo, enfermedades, complicaciones.

4. Edad gestacional del nacimiento, peso, complicaciones, unidad de cuidados neonatales

5. Desarrollo temprano - historia médica, medicamentos, vacunas, dificultades de alimentación, crecimiento físico, desarrollo motor, desarrollo del lenguaje, regresión

6. Intervenciones tempranas: historia de las intervenciones tempranas y las colocaciones educativas.

Evaluación de los comportamientos de adaptación utilizando una de las siguientes opciones:

1. Escalas de Comportamiento Adaptativo de Vineland 2ª Ed. (Sparrow et al., 2005): una entrevista estructurada con los padres.

2. Sistema de Evaluación de Comportamientos Adaptativos 2 (ABAS-2) (Harrison y Oakland, 2003): cuestionario para padres.

3. Perfil Sensorial 2 (Dunn y Westman, 1996): Este es un cuestionario para padres para evaluar hiposensibilidades e hipersensibilidades en una variedad de modalidades sensoriales.

El Cuestionario de Hábitos de Sueño de los Niños (CSHQ) (Owens et al., 2000): éste es un cuestionario para los padres, para evaluar la gravedad de las alteraciones del sueño en los niños.

Lista de control de conductas aberrantes (ABC) (Aman et al., 1985): éste es un cuestionario para padres para evaluar la severidad de los comportamientos aberrantes en los niños.

En un futuro próximo se añadirán otros cuestionarios, necesarios para abordar cuestiones científicas clave. Entre ellos se incluyen medidas de las características de los padres, como el índice de estrés de los padres (Abidin et al., 2013) y el inventario de depresión de Beck (Jackson-Koku, 2016), medidas de los síntomas del TDAH en los niños, como la escala de calificación de Conner (Keith Conners et al., 1998), medidas de los síntomas de ansiedad de los niños como el cuestionario SCARED (Birmaher y otros, 1999), y medidas de detección del TDAH como la Escala de Respuesta Social (Constantino, 2012), y la Lista de control modificada para el autismo en niños pequeños (Robins y otros, 2001).

Registros de nacimiento y médicos

El formulario de consentimiento de los padres aprobado autoriza al equipo de investigación a extraer información del registro de nacimiento y médico del niño, que está disponible para la mayoría de los niños a través de sus registros electrónicos de la Organización para el Mantenimiento de la Salud (HMO). Esto incluye la siguiente información:

1. Edad gestacional del nacimiento, peso, puntuación de Apgar, complicaciones, prueba de audición del recién nacido, unidad de cuidados intensivos neonatales

2. Uso del servicio: hospitalizaciones, medicamentos, remisiones, análisis de sangre y exámenes médicos.

3. Comorbilidades: enfermedades y trastornos actuales y anteriores.

4. Desarrollo: crecimiento físico, hitos motores y de lenguaje, y vacunas.

Resonancias magnéticas

Sorprendentemente, el examen inicial de los registros médicos disponibles reveló que ~ 20% de los niños en la base de datos fueron referidos a una resonancia magnética cerebral clínica en algún momento antes o después de su diagnóstico de TEA. Las resonancias clínicas de cerebro en Israel típicamente incluyen un escaneo anatómico detallado de 1 × 1 × 1-mm ponderado T1 y un escaneo de menor resolución de 2 × 2 × 2-mm ponderado por difusión (al menos 6 direcciones). El formulario de consentimiento de los padres nos permite extraer los escaneos de la base de datos de la HMO y realizar análisis adicionales con los datos en bruto.

Evaluaciones genéticas

Se recogen muestras de saliva de los niños participantes y de ambos padres para la extracción de ADN. El ADN se envía al Consorcio de Secuenciación del Autismo (Satterstrom et al., 2020) para la secuenciación del exoma completo. Las secuencias resultantes permiten realizar estudios que evalúan la prevalencia de anomalías genéticas de novo y hereditarias en la población israelí. Además, es posible relacionar anomalías genéticas específicas con los datos fenotípicos profundos disponibles para esta cohorte. La participación en el estudio genético requiere que ambos padres firmen un formulario de consentimiento adicional que ha sido aprobado en los cuatro sitios.

Muestras biológicas

Ya se han aprobado protocolos para la recolección, el procesamiento y el almacenamiento de muestras biológicas adicionales, incluidas muestras de sangre, heces, orina y cabello, mediante la participación en la Red israelí de biorreceptores para la investigación (MIDGAM, www.midgam.org.il). El MIDGAM es una organización nacional que opera en cinco importantes centros médicos de Israel con infraestructura para procesar y almacenar una variedad de muestras biológicas. La participación requerirá que los padres firmen un formulario de consentimiento adicional. Se espera que la recolección de muestras biológicas comience a finales de 2020.

Recolección de datos longitudinales

Dentro de la investigación de los TEA, es esencial estudiar cómo las medidas de comportamiento y biológicas cambian con el tiempo, particularmente en el contexto de la intervención (Georgiades et al., 2017). Esto es fundamental para revelar las diferentes etiologías del autismo, para desarrollar medidas de pronóstico y para evaluar la eficacia del tratamiento. Teniendo esto en cuenta, un fuerte énfasis de la base de datos de NARCI es permitir la recolección de datos longitudinales en los sitios participantes utilizando medidas estandarizadas idénticas a las del diagnóstico inicial. Aunque la mayoría de las clínicas de TEA en Israel invitan a las familias a visitas de seguimiento de 1 a 2 años después del diagnóstico inicial, estas visitas son típicamente cortas y no incluyen las mismas evaluaciones de comportamiento realizadas en el diagnóstico.

Para contrarrestar este desafío, la NARCI está financiando la administración de las evaluaciones de comportamiento de seguimiento en cada uno de los sitios clínicos. La recopilación de datos en el seguimiento incluye actualmente cuestionarios sobre conductas de adaptación, conductas aberrantes, sensibilidad sensorial, alteraciones del sueño y un cuestionario de seguimiento sobre la ubicación educativa del niño, las intervenciones conductuales y el uso de medicamentos. Además, el personal de NARCI realiza evaluaciones estandarizadas de ADOS, cognitivas y de lenguaje (Tabla 2). Se han completado las evaluaciones de seguimiento con 208 niños en los dos sitios del SUMC, con la expansión a los otros sitios planeada para este año (Tabla 2).

Tabla 2 (en inglés) en el siguiente enlace:

https://link.springer.com/article/10.1007/s12031-020-01671-z/tables/2

Gestión e intercambio de datos

Para garantizar la privacidad, los datos identificables se mantienen en bases de datos locales separadas y protegidas por una contraseña en cada uno de los centros clínicos (con la excepción de los dos centros del SUMC en los que se combina la gestión de datos). Las bases de datos residen en las redes informáticas internas de sus respectivos centros médicos, que están protegidas de acuerdo con las normas aplicadas por cada centro. Los asistentes de investigación de la NARCI se unen a los equipos clínicos locales en cada uno de los sitios y reciben autorización de cada centro médico para acceder a la red informática de la clínica. A continuación, rellenan bases de datos idénticas con acceso incorporado (Microsoft Inc., EE.UU.). Un procedimiento automatizado desidentifica los datos y permite la integración de los datos entre los sitios. Todos los clínicos e investigadores asociados con los sitios participantes tienen acceso a los datos integrados y anonimizados, que pueden ser extraídos para análisis en sus respectivos laboratorios. Se están elaborando planes para habilitar un método que permita compartir los datos anonimizados con investigadores de fuera de los sitios participantes, previa aprobación ética apropiada. Algunas formas de datos, como las grabaciones de vídeo, no pueden ser anonimizadas y, por lo tanto, se analizan dentro de los límites de cada sitio clínico.

Debate

La base de datos de la NARCI es un gran recurso compartido para realizar investigaciones multidisciplinarias sobre los factores de riesgo de los trastornos del espectro autista, los biomarcadores, las medidas de resultados y la eficacia del tratamiento. El protocolo de estudio se centra en el desarrollo de los TEA e incorpora datos retrospectivos del embarazo, el nacimiento y los registros médicos, junto con datos prospectivos que se recogen como parte del proceso de diagnóstico y en las visitas de seguimiento. La riqueza de datos longitudinales de comportamiento, clínicos y biológicos de este gran conjunto de datos es fundamental para estudiar la heterogeneidad de las etiologías de los TEA y, específicamente, para comprender el desarrollo de los TEA, los factores de riesgo, el diagnóstico, la eficacia del tratamiento y la utilización de los servicios en la población israelí.

Enfoque de la investigación

Uno de los objetivos centrales de la NARCI es facilitar las investigaciones clínicas que mejoren el diagnóstico y el tratamiento de la TEA en Israel. Esa investigación clínica es llevada a cabo por muchos investigadores en diferentes campos de las ciencias sociales, la medicina, la ingeniería y las ciencias de la vida que utilizan técnicas y medidas distintas. A pesar de las diferencias entre los campos, la gran mayoría de los estudios clínicos requieren una caracterización completa del comportamiento de los participantes utilizando pruebas estandarizadas de la severidad del autismo (por ejemplo, ADOS), la función cognitiva, las habilidades del lenguaje y los comportamientos de adaptación. Las medidas adicionales de conductas aberrantes, problemas de sueño y sensibilidades sensoriales añaden información crítica, al igual que los registros médicos que contienen el uso de medicamentos y las comorbilidades diagnosticadas. La recopilación de estos datos de comportamiento de un gran número de niños de entre 1 y 8 años de edad en el momento del diagnóstico de TEA es el enfoque principal de la base de datos. Esto se demuestra por el gran número de niños para los cuales estos datos ya están disponibles (Tabla 1).

Después de establecer evaluaciones estandarizadas del comportamiento en cada uno de los sitios, agregamos la captura de video y audio de las evaluaciones del comportamiento, la recolección de muestras de saliva para la secuenciación del exoma completo, la extracción de registros clínicos retrospectivos incluyendo registros de embarazo y nacimiento, la recolección de datos de rastreo ocular y las resonancias magnéticas clínicas. La recolección de estos datos médicos y biológicos de un gran número de niños de entre 1 y 8 años de edad en el momento del diagnóstico de TEA es el foco secundario de la base de datos. Planeamos agregar varios tipos de datos a este enfoque secundario, incluyendo la recolección de muestras biológicas adicionales (sangre, cabello, heces y orina) para ser procesadas y almacenadas en MIDGAM, y la recolección de cuestionarios adicionales incluyendo cuestionarios de características/funciones de los padres y la familia.

Después de establecer la recolección de estos datos durante el diagnóstico de ASD, desarrollamos una rutina para recolectar información longitudinal en las visitas anuales de seguimiento que las familias completan en la mayoría de las clínicas de ASD. La recolección de datos longitudinales sigue las mismas prioridades que la recolección de datos iniciales con un enfoque primario en las evaluaciones de comportamiento estandarizado y un enfoque secundario en datos médicos y biológicos adicionales (Tabla 2).

Tamaño vs. Profundidad

Al decidir los objetivos de investigación de la base de datos del NARCI, nos vimos obligados a elegir entre reunir información restringida sobre un número relativamente grande de participantes (por ejemplo, extrayendo los registros de la HMO de todos los individuos de ASD en Israel) o reunir información en profundidad de un número relativamente pequeño de participantes. La razón principal para elegir esta última opción se deriva del entendimiento de que la heterogeneidad de los TEA requiere una caracterización a fondo de los participantes mediante medidas clínicas normalizadas que impliquen una interacción directa con el niño. La normalización de las medidas de manera que se recojan de manera fiable en todos los sitios es fundamental para el éxito de esta investigación. Una recopilación de datos más profunda limita el número de participantes, reduciendo así el tamaño de la base de datos.

Obsérvese que este equilibrio entre tamaño y profundidad es evidente en otras actividades de investigación en colaboración en todo el mundo. Por ejemplo, los proyectos genéticos con cohortes más grandes (por ejemplo, el proyecto SPARK, con una cohorte objetivo de 50.000 personas con trastornos del espectro autista) suelen reducir la profundidad de los datos recogidos de cada participante (por ejemplo, SPARK recoge datos fenotípicos utilizando cuestionarios de padres y autoinformes). Por el contrario, los proyectos que reúnen datos longitudinales fenotípicos y/o de neuroimágenes más detallados tienden a reclutar cohortes más pequeñas (por ejemplo, el proyecto EU-AIMS LEAP con ~ 400 participantes).

Limitaciones de la investigación a gran escala

Si bien las grandes colaboraciones en múltiples sitios son esenciales para estudiar a un gran número de individuos con TEA y comprender la heterogeneidad de la TEA, también tienen varias limitaciones. En primer lugar, las grandes colaboraciones de múltiples sitios son difíciles de manejar, ya que los miembros participantes a veces quieren perseguir diferentes objetivos. En segundo lugar, las grandes colaboraciones tienden a responder más lentamente a los nuevos desafíos y oportunidades. En tercer lugar, las grandes colaboraciones siempre tienen un alcance limitado, de modo que algunos temas y campos científicos quedan fuera.

Nuestra esperanza es que estas limitaciones no impidan nuestros esfuerzos para identificar distintos subgrupos de niños con TEA con características conductuales y/o biológicas específicas que se beneficien más de intervenciones y tratamientos específicos. Este paso permitirá una investigación más enfocada con subgrupos específicos en laboratorios altamente especializados. Creemos que la investigación de los trastornos del espectro autista se beneficiará enormemente de un equilibrio entre la investigación colaborativa a gran escala y la investigación altamente especializada.

Progreso del reclutamiento hasta la fecha

El reclutamiento de familias para la base de datos ha progresado a un ritmo promedio de ~ 180 nuevas familias por año (Fig. 2). La experiencia con las familias ha sido extremadamente positiva, con ~ 80% de las familias remitidas aceptando participar en la base de datos. Creemos que esta alta tasa de reclutamiento se debe a la integración de la investigación en las clínicas de ASD. Esto permite a las familias participar sin requerir ningún esfuerzo adicional (es decir, la investigación se lleva a cabo como parte de las visitas clínicas de rutina). Se prevé la ampliación de la investigación a otros lugares de todo Israel para aumentar las tasas de reclutamiento y la recopilación de datos en los próximos años. Nuestro objetivo es llegar a ~ 70% de los 1800 niños diagnosticados anualmente en Israel.


Fig. 2. Tasa de reclutamiento de nuevas familias en la base de datos. Las barras grises representan el número de niños reclutados por mes, de enero de 2015 a febrero de 2020. La línea negra indica la tasa de reclutamiento acumulada. La tasa media de reclutamiento es de 14,7 familias por mes y ~ 180 familias por año (N = 961)

Conclusiones y planes futuros

La base de datos de la NARCI es un recurso único y valioso para estudiar el desarrollo de la ASD. Creemos que un mayor desarrollo de la base de datos permitirá realizar estudios nacionales, que revelarán importantes hallazgos que son exclusivos de Israel, así como estudios internacionales que revelarán los puntos comunes entre la población israelí y la población mundial de ASD. Los planes futuros también incluyen la ampliación del rango de edad de los participantes para incluir a los adolescentes y adultos con TEA que requieren soluciones inmediatas para una variedad de desafíos.

Referencias

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Información del autor

Ilan Dinstein y Ayelet Arazi contribuyeron por igual a este trabajo.

Afiliaciones

Departamento de Psicología, Universidad Ben Gurión del Néguev, Beer Sheva, Israel

Ilan Dinstein y Florina Uzefovsky

Departamento de Ciencias Cerebrales y Cognitivas, Universidad Ben Gurion del Neguev, Beer Sheva, Israel

Ilan Dinstein y Ayelet Arazi

Centro Nacional de Investigación sobre el Autismo de Israel, Universidad Ben Gurión del Neguev, Beer Sheva, Israel

Ilan Dinstein, Ayelet Arazi, Hava M. Golan, Michal Faroy, Hagit Flusser, Analya Michaelovski, Idan Menashe & Gal Meiri

Departamento de Fisiología y Biología Celular, Facultad de Ciencias de la Salud, Universidad Ben Gurión del Néguev, Beer Sheva (Israel)

Hava M. Golan

Escuela de Educación Seymour Fox, Universidad Hebrea de Jerusalén, Jerusalén, Israel

Judá Koller

Laboratorio de Neurociencias Moleculares y del Comportamiento, Facultad de Medicina, Universidad de Bar-Ilan, Safed, Israel

Evan Elliott

El Laboratorio Elton de Neuroendocrinología Molecular, Departamento de Genética Molecular Humana y Bioquímica, Facultad de Medicina Sackler, el Súper Centro Adams de Estudios Cerebrales y la Escuela de Neurociencia Sagol, Universidad de Tel Aviv, Tel Aviv, Israel

Illana Gozes

La Escuela Paul Baerwald de Trabajo Social y Bienestar Social, La Universidad Hebrea de Jerusalén, Jerusalén, Israel

Cory Shulman

Departamento de Genética, Instituto de Ciencias de la Vida, Universidad Hebrea de Jerusalén, Jerusalén, Israel

Sagiv Shifman

Escuela Braun de Salud Pública y Medicina Comunitaria, Universidad Hebrea de Jerusalén, Jerusalén, Israel

Raanan Raz

Departamento de Gestión de Sistemas de Salud, Escuela de Salud Pública, Universidad Ben Gurión del Néguev, Beer Sheva (Israel)

Nadav Davidovitch

Departamento de Psicología, Universidad de Bar-Ilan, Ramat Gan, Israel

Tali Gev, Sandra Israel-Yaacov y Ofer Golan

Centro de Tratamiento e Investigación del Autismo - La Asociación para Niños en Riesgo, Givat Shmuel, Israel

Tali Gev, Irit Mor Snir, Sandra Israel-Yaacov y Ofer Golan

Unidad de Neuropediatría, Centro Médico Shaare Zedek, Jerusalén, Israel

Adi Aran

La Universidad Hebrea de Jerusalén, Jerusalén, Israel

Adi Aran

El Centro de Autismo ALUT, Centro Médico Shamir (Assaf Harofeh), Be'er Ya'akov, Israel

Orit Stolar y Ditza Zachor

Centro Bruckner para la Investigación del Autismo, Departamento de Trastornos de la Comunicación, Universidad Ariel, Ariel, Israel

Esther Ben-Itzchak

Escuela de Educación, Universidad de Bar-Ilan, Ramat Gan, Israel

Nirit Bauminger-Zviely

Escuela de Optometría y Ciencias de la Visión, Facultad de Ciencias de la Vida, Universidad de Bar-Ilan, Ramat Gan, Israel

Yoram S. Bonneh

Departamento de Terapia Ocupacional, Facultad de Bienestar Social y Ciencias de la Salud, Universidad de Haifa, Haifa (Israel)

Eynat Gal

Departamento de Psicología, Universidad de Haifa, Haifa, Israel

Simone Shamay-Tsoory

Escuela de Educación, Universidad de Tel Aviv, Tel Aviv, Israel

Anat Zaidman Zait

Escuela de Población y Salud Pública, Universidad de Columbia Británica, Vancouver, Canadá

Anat Zaidman Zait

Departamento de Educación Especial de la Universidad de Haifa, Haifa, Israel

Bat Sheva Hadad

Centro de Investigación Cerebral Edmond J. Safra, Universidad de Haifa, Haifa, Israel

Bat Sheva Hadad

Facultad de Medicina Sackler, Universidad de Tel Aviv, Tel Aviv, Israel

Raz Gross, Doron Gothelf, Daphna Marom, Hagit Baris Feldman, Aviva Mimouni Bloch, Lidia V. Gabis y Ditza Zachor

División de Psiquiatría, Centro Médico de Sheba, Tel Hashomer, Israel

Raz Gross

Unidad de Psiquiatría Preescolar, Centro Médico de la Universidad Soroka, Beer Sheva, Israel

Michal Faroy y Gal Meiri

Departamento de Informática, Universidad Ben Gurión del Néguev, Beer Sheva, Israel

Eitan Bachmat

Departamento de Ciencias de la Vida, Universidad Ben Gurión del Néguev, Beer Sheva (Israel)

Alal Eran

Centro de Desarrollo Infantil Zusman, Centro Médico de la Universidad Soroka, Beer Sheva, Israel

Hagit Flusser y Analya Michaelovski

Departamento de Salud Mental Comunitaria, Universidad de Haifa, Haifa, Israel

Stephen Z. Levine y Arad Kodesh

Meuhedet Health Services, Tel Aviv, Israel

Arad Kodesh

División de Psiquiatría Infantil, Hospital Infantil Edmond y Lily Safra, Centro Médico Sheba, Tel Hashomer, Israel

Doron Gothelf

Escuela de Neurociencia Sagol, Universidad de Tel Aviv, Tel Aviv, Israel

Doron Gothelf y Lidia V. Gabis

El Instituto de Genética, Centro Médico Sourasky de Tel Aviv, Tel Aviv, Israel

Daphna Marom & Hagit Baris Feldman

Laboratorio de FIV y Laboratorio de Células Madre Wolfe PGD, Centro Médico Sourasky de Tel Aviv, Tel Aviv, Israel

Dalit Ben Yosef

Departamento de Biología Celular y del Desarrollo, Universidad de Tel Aviv, Tel Aviv, Israel

Dalit Ben Yosef

La Unidad de Neurología Pediátrica y Desarrollo, Centro Médico de Rehabilitación Loewenstein, Ra'anana, Israel

Aviva Mimouni Bloch

Centro de Investigaciones sobre el Desarrollo Neurológico, Centro de Salud Mental de Beer Sheva, Ministerio de Salud, Beer Sheva, Israel

Yair Sadaka

Centro de Desarrollo Infantil, Servicios de Salud Maccabi, Beer Sheva, Israel

Chen Schtaierman

Desarrollo Infantil, División Médica, Servicios de Salud Maccabi, Tel Aviv, Israel

Michael Davidovitch

Centro de Desarrollo Infantil, Leumit Healthcare Services, Jerusalén, Israel

Michal Begin

Centro de Desarrollo Infantil, Hospital Infantil Edmond y Lily Safra, Centro Médico Sheba, Tel Hashomer, Israel

Lidia V. Gabis

Departamento de Salud Pública, Universidad Ben Gurión del Néguev, Beer Sheva, Israel

Idan Menashe

Centro de Investigación del Autismo, Departamento de Psiquiatría, Universidad de Cambridge, Cambridge, Reino Unido

Ofer Golan

Los autores corresponsales

Correspondencia con Ilan Dinstein o Illana Gozes.

Información adicional

Nota del editor

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Este estudio fue financiado por el Ministerio de Ciencia y Tecnología de Israel a través de una subvención del Centro Nacional de Conocimiento concedida a I.D, I.M, H.G, y G.M.

Derechos y permisos

Sobre este artículo

Cita este artículo

Dinstein, I., Arazi, A., Golan, H.M. y otros. The National Autism Database of Israel: a Resource for Studying Autism Risk Factors, Biomarkers, Outcome Measures, and Treatment Efficacy. J Mol Neurosci (2020). https://doi.org/10.1007/s12031-020-01671-z

Publicado

28 de julio de 2020

DOI

https://doi.org/10.1007/s12031-020-01671-z

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