La Base de Datos Nacional de Autismo de Israel: un recurso para estudiar múltiples factores





POR ILAN DINSTEIN, AYELET ARAZI, [...]GAL MEIRI

Fuente: Journal of Molecular Neuroscience (2020) / 28/07/2020

Fotografía: GettyImages

Tablas y figuras: de los autores

Publicado el 28 de julio 2020

DOI

https://doi.org/10.1007/s12031-020-01671-z



La Base de Datos Nacional de Autismo de Israel: un recurso para estudiar los factores de riesgo del autismo, los biomarcadores, las medidas de resultados y la eficacia del tratamiento

Introducción

El TEA es un desorden del desarrollo neurológico que se define por deficiencias en la comunicación social, intereses restringidos y conductas repetitivas (Asociación Americana de Psiquiatría, 2013). A pesar de la definición unitaria, los individuos con TEA muestran una amplia variedad de síntomas centrales y secundarios diferentes, que incluyen diferencias dramáticas en el nivel de conductas de adaptación, lenguaje y capacidades cognitivas. Esta heterogeneidad sugiere que la categoría de diagnóstico de los TEA incluye una variedad de trastornos distintos (Happé et al., 2006) que se desarrollan debido a diferentes causas (State y Levitt, 2011; Jeste y Geschwind, 2014) y que probablemente requieran diferentes intervenciones y terapias (Zwaigenbaum et al., 2015).

Por consiguiente, la realización de investigaciones sobre el TEA con pequeños grupos de participantes en laboratorios aislados arroja resultados que no es probable que se reproduzcan en todos los sitios. La alternativa, que ha cobrado un considerable impulso en el último decenio, consiste en desarrollar actividades de investigación en colaboración, que entrañen la reunión de datos idénticos en múltiples sitios y el establecimiento de una base de datos común compartida. Esos esfuerzos permiten la reunión de datos de un mayor número de participantes, que tienen más probabilidades de representar la verdadera heterogeneidad de las características de los TEA en la comunidad. Por consiguiente, este enfoque puede permitir a los investigadores aplicar un enfoque de medicina personalizada con el objetivo de dividir la población heterogénea en subgrupos distintos, que compartan características fenotípicas, etiologías y/o patrones de respuesta al tratamiento específico. Estos esfuerzos son considerablemente más difíciles y costosos de establecer y requieren una colaboración multidisciplinaria.

Entre los ejemplos de esa colaboración, cabe citar las bases de datos de la Simons Simplex Collection (Fischbach y Lord, 2010) y SPARK (Feliciano y otros, 2018), que se centran en la revelación de la genética de los trastornos del espectro autista. El Proyecto Europeo Longitudinal de Autismo de la UE-AIMS (Loth et al., 2017), que tiene por objeto identificar distintos biomarcadores para el TEA mediante neuroimágenes, evaluaciones del comportamiento y muestras biológicas de cientos de individuos con TEA, que se muestrean longitudinalmente a lo largo de varios años. El proyecto de Intercambio de Datos de Imágenes Cerebrales de Autismo (ABIDE) (Di Martino et al., 2014), que ha agregado cientos de resonancias magnéticas cerebrales de individuos de 6 a 60 años de edad con TEA junto con el Programa de Observación Diagnóstica del Autismo (ADOS) y las puntuaciones de evaluación cognitiva. Por último, hasta hace poco, la Red de Tratamiento del Autismo (ATN), que incluía un consorcio de sitios en América del Norte, que recogía una amplia variedad de datos conductuales y clínicos de miles de casos de TEA, con el objetivo de mejorar las directrices clínicas para la mejor práctica (Coury et al., 2020).

Recientemente, varios países han comenzado a crear bases de datos nacionales sobre el autismo en un esfuerzo por desarrollar una investigación sobre los TEA centrada en las comunidades locales. Dada la vasta heterogeneidad del TEA, cabe suponer que las diferentes comunidades étnicas y lugares geográficos con diferentes genéticas, entornos, sistemas educativos, recursos sanitarios y normas culturales requerirán soluciones diferentes. Entre los ejemplos de esa labor figuran el Biobanco Australiano de Autismo (Alvares y otros, 2018) y la Red Italiana de Autismo (Muglia y otros, 2018).

En 2018, el Ministerio de Ciencia y Tecnología de Israel concedió una subvención a científicos de la Universidad Ben Gurion (BGU) y a médicos del vecino Centro Médico de la Universidad Soroka (SUMC), para crear el Centro Nacional de Investigación sobre el Autismo de Israel (NARCI). El primer objetivo del centro era convertir una base de datos sobre el autismo anteriormente regional (Meiri y otros, 2017) en una base de datos nacional, con una recopilación de datos normalizados en múltiples lugares clínicos de todo el país. Esto apoya la visión del centro de mejorar el diagnóstico y el tratamiento del autismo en Israel, integrando la investigación multidisciplinaria en el sistema de salud social de Israel. En febrero de 2019, llevamos a cabo la primera reunión israelí para la investigación del autismo, en la que los principales investigadores y clínicos israelíes del autismo discutieron los objetivos de la investigación compartidos, y definieron el protocolo de estudio actual para la base de datos de NARCI.

Métodos

Diseño del estudio

Este proyecto nacional aprovecha la estructura centralizada del sistema de asistencia sanitaria social de Israel, que está a cargo de cuatro organizaciones de mantenimiento de la salud que están obligadas a aceptar a cualquier ciudadano israelí, y a prestar a todos los ciudadanos servicios médicos iguales, gratuitos o a muy bajo coste. En este marco, los niños que se sospecha que tienen TEA, son referidos a una de las 50 clínicas, la mayoría de ellas ubicadas en centros de desarrollo infantil (con 10 de estas clínicas manejando el 70% de las referencias nacionales). Aproximadamente 1800 nuevos casos de TEA son diagnosticados anualmente en estas clínicas, y en muchas de ellas, los niños son invitados a seguimientos periódicos que son gratuitos. Los protocolos de diagnóstico varían entre los sitios, con algunas clínicas realizando evaluaciones estandarizadas de ADOS y cognitivas y de lenguaje, mientras que otras realizan evaluaciones parciales o evaluaciones clínicas más limitadas. El diagnóstico formal de TEA en Israel debe realizarse según los criterios del DSM-5, e incluir diagnósticos separados de un psicólogo y un médico (neurólogo pediátrico o psiquiatra infantil).

Hasta ahora, la NARCI ha desarrollado asociaciones con cuatro de estas clínicas: la Unidad de Psiquiatría Preescolar del SUMC, el Centro de Desarrollo Infantil del SUMC, el Centro de Desarrollo Infantil del Ministerio de Salud en Beer Sheva y el Centro de Autismo ALUT del Centro Médico Shamir. Cuando es necesario, el NARCI proporciona a los equipos clínicos los conocimientos, la capacitación y la fuerza de trabajo adicional necesarios para crear protocolos de evaluación estandarizados y fiables en todos los sitios. Ésta es una forma rentable de crear asociaciones de investigación clínica, que permiten simultáneamente la investigación del autismo y mejorar la atención clínica. Cabe señalar que este marco es ideal para llevar a cabo ensayos clínicos en múltiples sitios, e investigaciones longitudinales sobre la eficacia de los tratamientos. Los protocolos de investigación idénticos han recibido la aprobación ética en los cuatro sitios participantes donde se diagnostican ~ 450 nuevos casos de TEA anualmente. En un futuro próximo se añadirán otros centros.

Los componentes críticos del diseño del estudio incluyen la recolección de datos estandarizados en el momento del diagnóstico y en las visitas de seguimiento, la posterior incorporación de los datos en estructuras de bases de datos idénticas, y la eventual integración de datos anonimizados entre los sitios. La administración de la base de datos es manejada de manera centralizada por el NARCI, con asistentes de investigación que administran la recolección y el procesamiento de los datos en cada uno de los sitios para asegurar la consistencia y la confiabilidad.

Cuestiones científicas seleccionadas

Más de 40 destacados investigadores y clínicos israelíes del autismo participaron en la identificación de las siguientes nueve cuestiones científicas compartidas que se acordaron como la mayor prioridad para la investigación de la TEA en Israel. La base de datos está diseñada para abordar estas preguntas científicas clave:

1. ¿Hay perfiles clínicos distintos (es decir, subgrupos) en la población de TEA que puedan definirse basándonos en medidas específicas de comportamiento, genéticas y/u otras medidas biológicas?

2. ¿Cuán efectivos son los actuales protocolos de diagnóstico y métodos de detección en Israel, y cómo pueden ser mejorados?

3. ¿Qué técnicas y tecnologías permiten una detección temprana objetiva, fiable y sensible de los TEA y la cuantificación de los síntomas de los TEA (por ejemplo, medidas de resultados)?

4. ¿Cuán eficaces son los tratamientos comunitarios y los entornos educativos existentes en la reducción de los síntomas centrales y secundarios de los TEA? ¿Cómo se puede mejorar su eficacia?

5. ¿Qué tan efectivas son las nuevas intervenciones conductuales, farmacológicas y otras intervenciones médicas para reducir los síntomas centrales y secundarios de los TEA?

6. ¿Qué medidas conductuales y/o biológicas permiten un pronóstico preciso de los resultados a corto y largo plazo para los individuos con TEA?

7. ¿Cuáles son los factores de riesgo genéticos y ambientales de los trastornos del espectro autista en Israel?

8. ¿Qué tan frecuentes son las comorbilidades médicas en los niños israelíes con TEA?

9. ¿Cuáles son los factores que influyen en el funcionamiento y el bienestar de las familias de los niños con TEA en Israel?

Después de seleccionar las preguntas científicas, desarrollamos una lista de las medidas conductuales y biológicas más importantes que son necesarias para abordar estas preguntas. En consideración de las limitaciones prácticas, seleccionamos las medidas que serían factibles dadas las limitaciones de presupuesto, personal y disponibilidad de los participantes.

Participantes

Los niños, entre 1 y 8 años de edad, que fueron remitidos con una sospecha de TEA a una de las clínicas participantes, son elegibles para participar si han completado la evaluación de TEA. Para facilitar el reclutamiento, basta con que uno de los padres firme el formulario de consentimiento informado en nombre de ambos padres. Cualquiera de los padres puede dejar de participar en la investigación en cualquier momento, y la familia será excluida de futuras investigaciones. Hasta la fecha, 961 niños y sus padres han sido reclutados en los cuatro sitios. Esta cohorte exhibe la típica proporción de 4:1 hombre/mujer y una amplia distribución de ADOS y puntuaciones cognitivas que demuestran niveles de gravedad heterogéneos (Fig. 1). Los análisis iniciales demuestran correlaciones moderadamente negativas entre las puntuaciones de gravedad calibradas por ADOS y las puntuaciones cognitivas (r = - 0,38, p < 0,0001), lo que sugiere que los niños con síntomas más graves de TEA tienden a tener capacidades cognitivas más bajas. La edad del diagnóstico se correlacionó negativamente con las puntuaciones de gravedad calibradas por ADOS (r = - 0,27, p < 0,0001) y positivamente con las puntuaciones cognitivas (r = 0,17, p < 0,0001), lo que sugiere que los niños que son diagnosticados antes tienden a tener síntomas más graves de TEA y capacidades cognitivas más pobres. La edad materna y paterna al nacer no se correlacionaron significativamente con la severidad de los síntomas (- 0.1 < r < 0.1, p > 0.1).

Fig. 1. Características de los niños que figuran actualmente en la base de datos (N = 961). A) Sexo y origen étnico. B) Edad en el momento del diagnóstico. C) Puntuaciones cognitivas en el diagnóstico. D) Puntuaciones de gravedad calibradas por ADOS (es decir, puntuación de comparación) en el diagnóstico. E) Edad materna en el momento del nacimiento. F) Edad paterna en el momento del nacimiento.

Dado que la mayoría de los niños que figuran actualmente en la base de datos son del sur de Israel (es decir, diagnosticados en el SUMC), ~ 22% de los niños son de la comunidad árabe nómada beduina. Se trata de una comunidad tribal única con ~ 66% de matrimonios consanguíneos (es decir, primos hermanos) y poligamia frecuente con familias muy numerosas, lo que ofrece un contexto singular para los estudios genéticos de los trastornos del espectro autista. Además de las evaluaciones obligatorias de los TEA, se han recogido otros datos de los niños y sus familias (Tabla 1). A continuación, se describen los tipos y las fuentes de los datos.

Tabla 1 (en inglés), en el siguiente enlace:

https://link.springer.com/article/10.1007/s12031-020-01671-z/tables/1

Evaluaciones del comportamiento

Una necesidad fundamental de todos los estudios de TEA, es adquirir evaluaciones estandarizadas de comportamiento que capturen los rasgos fenotípicos básicos de los niños a múltiples edades. Se seleccionaron las siguientes evaluaciones:

Evaluación DSM-5 (Asociación Americana de Psiquiatría, 2013): los médicos y psicólogos evalúan los criterios del DSM-5 para el TEA en una reunión con el niño y los padres. Los resultados de esta evaluación se registran en un formulario normalizado, que incluye el nivel de apoyo requerido en cada dominio de los síntomas.

Programa de Observación Diagnóstica del Autismo 2 (ADOS-2) (Lord et al., 2012): clínicos entrenados administran esta evaluación estandarizada de TEA del niño. El ADOS arroja resultados que describen la severidad de los síntomas en los dominios sociales y de comportamiento repetitivo y es un requisito para entrar en la base de datos.

Escala de Lenguaje de Preescolar 3 (PLS-3) (Volden et al., 2011): los logopedas administran esta evaluación estandarizada del lenguaje, la cual arroja puntajes relacionados con la producción y comprensión del habla.

Una de las siguientes evaluaciones cognitivas, administrada por un psicólogo licenciado:

1. Bayley Scales of Infant and Toddler Development (Viezel et al. 2014): prueba cognitiva para niños de menos de 3,5 años de edad, que arroja un puntaje de cociente de desarrollo con una distribución que es equivalente a los puntajes de coeficiente intelectual (media poblacional de 100 y una desviación estándar de 15).

2. Escalas Mullen de Aprendizaje Temprano (Mullen, 1995): prueba cognitiva para niños < 5 años de edad que arroja una puntuación compuesta de habilidades de aprendizaje temprano con una distribución equivalente a las puntuaciones de CI.

3. Escala de Inteligencia Wechsler para preescolar y primaria (WPPSI) (Luiselli et al. 2013): prueba de CI estandarizada para niños de 2,5 a 7,7 años de edad.

Grabaciones de audio y video

Los recientes avances en la visión por ordenador y el análisis del habla, sugieren que ciertos síntomas de TEA pueden identificarse y cuantificarse analizando las grabaciones de vídeo y audio de los niños con TEA (Budman et al., 2019; Sadiq et al., 2019). Para permitir tal investigación, un subconjunto de las evaluaciones de ADOS y cognitivas y de lenguaje en los cuatro sitios clínicos, se realizan en salas equipadas con sistemas de grabación de audio y video. Una vez grabadas, los padres firman un formulario de consentimiento adicional, en el que aprueban el uso de las grabaciones para fines clínicos y de investigación.

Entrevistas y cuestionarios

Además de las evaluaciones de la conducta, la información fenotípica básica se recopila mediante las siguientes entrevistas y cuestionarios a los padres:

Cuestionario de admisión con la siguiente información:

1. Sociodemográfico-educación, ingresos, etnia, edad, historia de las direcciones.

2. Historial familiar: número de hijos, abortos, historial médico en la familia inmediata y ampliada, medicamentos, tabaquismo, alcohol, abuso de sustancias...

3. Embarazo: uso de tecnologías de reproducción asistida, vitaminas y suplementos, fumar, alcohol, medicamentos, embarazo de alto riesgo, enfermedades, complicaciones.

4. Edad gestacional del nacimiento, peso, complicaciones, unidad de cuidados neonatales

5. Desarrollo temprano - historia médica, medicamentos, vacunas, dificultades de alimentación, crecimiento físico, desarrollo motor, desarrollo del lenguaje, regresión

6. Intervenciones tempranas: historia de las intervenciones tempranas y las colocaciones educativas.

Evaluación de los comportamientos de adaptación utilizando una de las siguientes opciones:

1. Escalas de Comportamiento Adaptativo de Vineland 2ª Ed. (Sparrow et al., 2005): una entrevista estructurada con los padres.

2. Sistema de Evaluación de Comportamientos Adaptativos 2 (ABAS-2) (Harrison y Oakland, 2003): cuestionario para padres.

3. Perfil Sensorial 2 (Dunn y Westman, 1996): Este es un cuestionario para padres para evaluar hiposensibilidades e hipersensibilidades en una variedad de modalidades sensoriales.

El Cuestionario de Hábitos de Sueño de los Niños (CSHQ) (Owens et al., 2000): éste es un cuestionario para los padres, para evaluar la gravedad de las alteraciones del sueño en los niños.

Lista de control de conductas aberrantes (ABC) (Aman et al., 1985): éste es un cuestionario para padres para evaluar la severidad de los comportamientos aberrantes en los niños.

En un futuro próximo se añadirán otros cuestionarios, necesarios para abordar cuestiones científicas clave. Entre ellos se incluyen medidas de las características de los padres, como el índice de estrés de los padres (Abidin et al., 2013) y el inventario de depresión de Beck (Jackson-Koku, 2016), medidas de los síntomas del TDAH en los niños, como la escala de calificación de Conner (Keith Conners et al., 1998), medidas de los síntomas de ansiedad de los niños como el cuestionario SCARED (Birmaher y otros, 1999), y medidas de detección del TDAH como la Escala de Respuesta Social (Constantino, 2012), y la Lista de control modificada para el autismo en niños pequeños (Robins y otros, 2001).

Registros de nacimiento y médicos

El formulario de consentimiento de los padres aprobado autoriza al equipo de investigación a extraer información del registro de nacimiento y médico del niño, que está disponible para la mayoría de los niños a través de sus registros electrónicos de la Organización para el Mantenimiento de la Salud (HMO). Esto incluye la siguiente información:

1. Edad gestacional del nacimiento, peso, puntuación de Apgar, complicaciones, prueba de audición del recién nacido, unidad de cuidados intensivos neonatales

2. Uso del servicio: hospitalizaciones, medicamentos, remisiones, análisis de sangre y exámenes médicos.

3. Comorbilidades: enfermedades y trastornos actuales y anteriores.

4. Desarrollo: crecimiento físico, hitos motores y de lenguaje, y vacunas.

Resonancias magnéticas

Sorprendentemente, el examen inicial de los registros médicos disponibles reveló que ~ 20% de los niños en la base de datos fueron referidos a una resonancia magnética cerebral clínica en algún momento antes o después de su diagnóstico de TEA. Las resonancias clínicas de cerebro en Israel típicamente incluyen un escaneo anatómico detallado de 1 × 1 × 1-mm ponderado T1 y un escaneo de menor resolución de 2 × 2 × 2-mm ponderado por difusión (al menos 6 direcciones). El formulario de consentimiento de los padres nos permite extraer los escaneos de la base de datos de la HMO y realizar análisis adicionales con los datos en bruto.

Evaluaciones genéticas

Se recogen muestras de saliva de los niños participantes y de ambos padres para la extracción de ADN. El ADN se envía al Consorcio de Secuenciación del Autismo (Satterstrom et al., 2020) para la secuenciación del exoma completo. Las secuencias resultantes permiten realizar estudios que evalúan la prevalencia de anomalías genéticas de novo y hereditarias en la población israelí. Además, es posible relacionar anomalías genéticas específicas con los datos fenotípicos profundos disponibles para esta cohorte. La participación en el estudio genético requiere que ambos padres firmen un formulario de consentimiento adicional que ha sido aprobado en los cuatro sitios.

Muestras biológicas

Ya se han aprobado protocolos para la recolección, el procesamiento y el almacenamiento de muestras biológicas adicionales, incluidas muestras de sangre, heces, orina y cabello, mediante la participación en la Red israelí de biorreceptores para la investigación (MIDGAM, www.midgam.org.il). El MIDGAM es una organización nacional que opera en cinco importantes centros médicos de Israel con infraestructura para procesar y almacenar una variedad de muestras biológicas. La participación requerirá que los padres firmen un formulario de consentimiento adicional. Se espera que la recolección de muestras biológicas comience a finales de 2020.

Recolección de datos longitudinales

Dentro de la investigación de los TEA, es esencial estudiar cómo las medidas de comportamiento y biológicas cambian con el tiempo, particularmente en el contexto de la intervención (Georgiades et al., 2017). Esto es fundamental para revelar las diferentes etiologías del autismo, para desarrollar medidas de pronóstico y para evaluar la eficacia del tratamiento. Teniendo esto en cuenta, un fuerte énfasis de la base de datos de NARCI es permitir la recolección de datos longitudinales en los sitios participantes utilizando medidas estandarizadas idénticas a las del diagnóstico inicial. Aunque la mayoría de las clínicas de TEA en Israel invitan a las familias a visitas de seguimiento de 1 a 2 años después del diagnóstico inicial, estas visitas son típicamente cortas y no incluyen las mismas evaluaciones de comportamiento realizadas en el diagnóstico.

Para contrarrestar este desafío, la NARCI está financiando la administración de las evaluaciones de comportamiento de seguimiento en cada uno de los sitios clínicos. La recopilación de datos en el seguimiento incluye actualmente cuestionarios sobre conductas de adaptación, conductas aberrantes, sensibilidad sensorial, alteraciones del sueño y un cuestionario de seguimiento sobre la ubicación educativa del niño, las intervenciones conductuales y el uso de medicamentos. Además, el personal de NARCI realiza evaluaciones estandarizadas de ADOS, cognitivas y de lenguaje (Tabla 2). Se han completado las evaluaciones de seguimiento con 208 niños en los dos sitios del SUMC, con la expansión a los otros sitios planeada para este año (Tabla 2).

Tabla 2 (en inglés) en el siguiente enlace:

https://link.springer.com/article/10.1007/s12031-020-01671-z/tables/2