La bumetanida puede beneficiar sólo a un subconjunto de niños autistas

Resultados mixtos: la bumetanida puede ayudar a algunos niños autistas, pero no a otros. Marco Rosario Venturini Autieri / iStock

POR PETER HESS

Fuente: Spectrum / 03/09/2020

Fotografía: Marco Rosario Venturini Autieri / iStock

El fármaco para la presión arterial bumetanida no disminuye de manera uniforme los rasgos de autismo en niños y adolescentes autistas, según un nuevo ensayo clínico (1).

Los resultados no concuerdan con las investigaciones anteriores que sugerían que el fármaco alivia los rasgos autistas en los niños del espectro.

Aún así, los datos del nuevo estudio insinúan que la bumetanida podría ayudar a un subconjunto de personas autistas con un subconjunto de rasgos autistas. Los investigadores evaluaron los efectos de la droga principalmente mediante el uso de una medida de la capacidad social y no vieron ninguna mejora, en promedio. Pero un análisis secundario sugiere que algunos niños que recibieron bumetanida mejoraron sus habilidades sociales más que los que tomaron un placebo. Y en una medida de resultado secundaria, los comportamientos repetitivos, la bumetanida tuvo un efecto positivo a nivel de grupo.

El estudio allana el camino para futuros trabajos de identificación de un biomarcador que prediga qué niños autistas se beneficiarían de la bumetanida, dice el investigador principal Hilgo Bruining, profesor asociado de psiquiatría del Centro Médico de la Universidad de Ámsterdam en los Países Bajos.

"El tratamiento único para la bumetanida no es una idea muy realista", dice. "Primero tenemos que entender para qué subconjuntos del espectro autista [la bumetanida funcionará]".

El diurético fue aprobado inicialmente para aliviar la retención de líquidos en personas con enfermedades cardíacas, hepáticas o renales, y se ha utilizado para tratar la hipertensión arterial. Las investigaciones en roedores sugieren que también afecta la función del mensajero químico ácido gamma-aminobutírico (GABA), que amortigua las señales cerebrales y se cree que es importante en el autismo. Los científicos especulan que la droga normaliza los niveles de iones de cloruro en el cerebro: Los altos niveles de cloruro hacen que el GABA excite las señales cerebrales en lugar de inhibirlas. Si la bumetanida ayuda a bajar el nivel de iones de cloruro, puede restaurar los efectos inhibidores del GABA.

Los nuevos resultados, sin embargo, "son bastante diferentes a los informes anteriores de que la bumetanida tiene amplios efectos positivos en los síntomas del autismo", dice Jeremy Veenstra-VanderWeele, profesor de psiquiatría de la Universidad de Columbia, que no participó en el estudio. "Este fue un estudio cuidadosamente dirigido con mucho pensamiento puesto en el diseño del estudio."

Restaurando el equilibrio

El equipo de Bruining inscribió a 92 niños autistas de 7 a 15 años en el ensayo clínico. Los padres dieron a sus hijos una solución de jarabe dos veces al día durante 91 días; 47 niños recibieron una solución que contenía bumetanida - una dosis baja durante la primera semana y luego una más alta - y 45 recibieron un placebo.

El ensayo fue "doble ciego", es decir, ni los investigadores ni los participantes y sus padres sabían quién tomaba qué fórmula. Debido a que el aumento de la micción y el bajo nivel de potasio en la sangre son efectos secundarios conocidos de la bumetanida, los investigadores instruyeron a ambos grupos para que bebieran más agua y tomaran suplementos de potasio. De esa manera, no sería inmediatamente obvio para los participantes y sus cuidadores qué niños recibieron el fármaco frente al placebo.

Al principio y al final del ensayo, los investigadores evaluaron las habilidades de comunicación social de cada participante utilizando un cuestionario estandarizado para los padres llamado Escala de Respuesta Social. El equipo utilizó otras pruebas para evaluar comportamientos restringidos y repetitivos y las respuestas a los estímulos sensoriales, que sirvieron como medidas de resultado secundarias. También midieron las ondas cerebrales de los participantes, mediante electroencefalografía (EEG), para su uso en estudios futuros.

Los investigadores hallaron que, como grupo, los niños que tomaban bumetanida no mostraron más mejoras en las habilidades sociales que los que tomaban el placebo. Pero el grupo de bumetanida sí mostró una disminución estadísticamente significativa en las conductas restringidas y repetitivas.

Análisis adicionales sugirieron que los participantes más jóvenes mostraron más mejoras en la comunicación social y la respuesta que los mayores, y que las niñas mostraron más mejoras en las conductas repetitivas que los niños. El estudio se publicó en julio en el Journal of the American Academy of Child and Adolescent Psychiatry.

Estratificando los participantes

El diseño del estudio y los criterios de inscripción dificultan las comparaciones con trabajos anteriores, dice Yehezkel Ben-Ari, presidente y cofundador de la empresa francesa de biotecnología Neurochlore, propietaria de la patente de bumetanida como tratamiento del autismo.

El equipo de Ben-Ari informó en 2013 y nuevamente en 2017 que la bumetanida conduce a una disminución significativa de los rasgos del autismo. Pero estos estudios midieron los efectos de la droga basados en las impresiones de un clínico sobre la severidad del autismo en lugar de las calificaciones de los padres. Los estudios anteriores también incluyeron a niños con capacidades cognitivas más bajas que los participantes del nuevo estudio; entre los niños con capacidades más altas, podría haber menos espacio para mostrar mejoras.

Aunque el ensayo no arrojó resultados positivos en su principal medida de resultado, sí sugiere que la bumetanida sigue siendo útil para ciertas personas, especialmente aquellas cuyo autismo puede estar relacionado con un desequilibrio en los iones de cloruro que afecta al GABA, dice Bruining.

Él y su equipo están analizando los datos del EEG que recogieron para determinar los patrones de actividad cerebral que predicen una respuesta a la bumetanida. Uno de estos biomarcadores, dice, puede ser la relación excitación-inhibición en el cerebro a nivel de red, medida por las oscilaciones de las ondas cerebrales (2).

"La bumetanida tiene efectos sustanciales y fuertes sobre las oscilaciones cerebrales", dice Bruining sobre un estudio de seguimiento aún no publicado. Su objetivo es identificar patrones específicos de oscilaciones cerebrales que predicen la respuesta de una persona a la droga.

Estratificar a las personas mediante EEG podría proporcionar una medida de resultado clara y menos subjetiva para futuros ensayos de bumetanida, dice Ben-Ari. Los cuestionarios clínicos pueden dejar mucho espacio para la interpretación, dice, pero con el EEG, "no hay nada que debatir".

REFERENCIAS

1. Sprengers J.J. et al. J. Am. Acad. Niño Adolescente. Psychiatry Epub ahead of print (2020) PubMed.

2. Bruining H. et al. Sci. Rep. 10, 9195 (2020) PubMed.

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