La pérdida de un gen relacionado con el autismo altera el desarrollo de las sinapsis en los ratones


Recorte: Las neuronas de ratones a los que les falta una copia de ASH1L (tercera fila) no recortan tantas sinapsis después de ser estimuladas (fila inferior) como las neuronas de control (filas superior y segunda).



POR LAURA DATTARO

Fuente: Spectrum | 25/01/2022

Fotografía: Autism Spectrum



La pérdida del gen ASH1L, relacionado con el autismo, provoca un exceso de sinapsis y comportamientos similares al autismo en ratones


La pérdida del gen ASH1L, relacionado con el autismo, provoca un exceso de sinapsis y comportamientos similares al autismo en ratones, según un estudio publicado hoy en Neuron. Los investigadores también descubrieron que el refuerzo de la actividad de otro gen que está regulado a la baja en los ratones como resultado de la pérdida de ASH1L revierte algunos de esos cambios.


Algunas investigaciones sugieren que los autistas tienen alterada la poda sináptica, el proceso cerebral de edición de las conexiones neuronales innecesarias en la primera infancia. El hecho de que la intervención en un gen regulado por ASH1L restablezca este proceso proporciona un "enfoque terapéutico prometedor y más específico" para los autistas con mutaciones en ASH1L, afirma Jin He, profesor adjunto de bioquímica de la Universidad Estatal de Michigan en East Lansing, que no participó en el estudio.


El nuevo trabajo, dirigido por Ji-Song Guan, profesor asociado de neurociencia en la Universidad de ShanghaiTech (China), es también el primero en demostrar que la pérdida de una sola copia de ASH1L puede causar rasgos similares al autismo en ratones, añade He. El año pasado, He y sus colegas crearon los primeros ratones knockout de ASH1L que carecían de ambas copias del gen en sus cerebros. Pero los nuevos ratones, a los que sólo les falta una copia, se asemejan más a lo que ocurre en las personas autistas que tienen mutaciones en ASH1L, afirma. Guan no respondió a las solicitudes de comentarios.


Los ratones ASH1L parecen tener problemas para diferenciar los sonidos, un reto que a veces se observa en las personas con autismo. Conectar un gen del autismo con la formación de sinapsis y los desafíos auditivos es emocionante, dice Sofía Lizarraga, profesora asistente de neurobiología en la Universidad de Carolina del Sur en Columbia, que no participó en el trabajo.


"Se hizo con mucha elegancia", dice Lizarraga. "Observar esa conexión con la discriminación auditiva y la eliminación de sinapsis es realmente muy novedoso".


Guan y sus colegas sometieron a los ratones ASH1L a una batería de pruebas de comportamiento. A diferencia de los ratones de control, los ratones ASH1L no pasaron más tiempo con un ratón desconocido que con uno nuevo, lo que sugiere una diferencia en el comportamiento social. En comparación, también hacían menos vocalizaciones a sus madres cuando eran cachorros, mostraban más ansiedad y pasaban más tiempo enterrando canicas, una actividad considerada similar a los comportamientos repetitivos de las personas con autismo.


Cuando el equipo entrenó a los ratones para que lamieran un pico de agua tras escuchar un tono específico, los ratones ASH1L aprendieron la tarea tan bien como los ratones de control. Sin embargo, los tonos nuevos les incitaron a lamer con más frecuencia que a los ratones de control, lo que sugiere que tienen dificultades para discriminar entre los sonidos.


Las neuronas corticales de los ratones ASH1L cultivadas en un plato tenían más brazos ramificados, llamados dendritas, que las de los ratones de control. También eliminaron menos conexiones que las neuronas de los controles después de que los investigadores activaran las células.


Del mismo modo, los ratones ASH1L tenían menos sinapsis podadas que los controles después de aprender a asociar un sonido específico con una descarga eléctrica leve. Los resultados sugieren que ASH1L ayuda a regular la poda sináptica dependiente de la actividad, lo que explicaría la abundancia de sinapsis en los ratones que carecen de una copia de ASH1L, escriben los investigadores en el artículo.


Cientos de genes mostraron una expresión alterada en los ratones ASH1L tanto al mes como al año de edad. Muchos de los genes están implicados en el desarrollo de sinapsis en la corteza auditiva y el estriado dorsal, una región del cerebro que facilita el movimiento. Un gen en particular, el EPHA7, tenía bajos niveles de expresión en ambas áreas a ambas edades.


La estimulación de EPHA7 mediante una molécula que se une a él en las neuronas ASH1L aumentó la poda sináptica de las células. Los ratones ASH1L entrenados en la tarea de lamer agua funcionaron tan bien como los ratones de control después de recibir una inyección del tratamiento en la corteza auditiva.


Los hallazgos identifican nuevos mecanismos moleculares y celulares que podrían subyacer a algunos rasgos del autismo, afirma, aunque es poco probable que todos ellos estén vinculados a EPHA7. El trabajo futuro debería examinar cómo otros genes regulados por ASH1L contribuyen al autismo, dice.


El equipo también podría investigar lo que ocurre cuando se elimina ASH1L en células distintas de las neuronas, como la microglía, dice Lizarraga.


Cite este artículo: https://doi.org/10.53053/NDFO2643


https://www.spectrumnews.org/news/loss-of-autism-linked-gene-alters-synapse-development-in-mice/?utm_source=Spectrum+Newsletters&utm_campaign=31e99ba84f-EMAIL_CAMPAIGN_2022_01_07_08_43_COPY_01&utm_medium=email&utm_term=0_529db1161f-31e99ba84f-169086874




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