La pérdida de hormonas en la placenta estimula rasgos similares al autismo en ratones

Mi oh mielina: En un nuevo modelo de ratón de autismo, los animales machos tienen una mielina inusualmente gruesa en el cerebelo, lo que se correlaciona con rasgos más intensos del autismo.

POR ANGIE VOYLES ASKHAM

Fuente: Spectrum | 02/09/2021

Fotografía: Autism Spectrum

Los ratones macho expuestos a niveles atípicamente bajos de una hormona placentaria en el útero tienen un desarrollo cerebral alterado y comportamientos asociales

Los ratones macho expuestos a niveles atípicamente bajos de una hormona placentaria en el útero tienen un desarrollo cerebral alterado y comportamientos asociales, según un nuevo estudio. Los hallazgos podrían ayudar a explicar por qué el nacimiento prematuro -que coincide con una deficiencia en las hormonas producidas por la placenta- está relacionado con una mayor probabilidad de padecer autismo.

La hormona, llamada alopregnanolona, atraviesa la barrera hematoencefálica, se une a los receptores del mensajero químico ácido gamma-aminobutírico (GABA) y ayuda a regular aspectos del desarrollo neuronal, como el crecimiento de nuevas neuronas. Sus niveles suelen alcanzar el máximo en el feto durante la segunda mitad de la gestación.

En el nuevo estudio, los investigadores diseñaron un modelo de ratón con bajos niveles fetales de alopregnanolona, imitando la pérdida de la hormona debido a un parto prematuro o a una disfunción de la placenta. Los ratones machos, en particular, presentan cambios estructurales en el cerebelo, una región del cerebro conocida por su equilibrio y control motor, y muestran rasgos similares al autismo más pronunciados que los ratones de control o los ratones modelo hembra.

El nuevo modelo "tiene un buen potencial de traslación para entender los mecanismos subyacentes de las diferencias de sexo en las condiciones de neurodesarrollo como el autismo", dice Amanda Kentner, profesora de psicología en el Colegio de Farmacia y Ciencias de la Salud de Massachusetts en Boston, que no participó en el trabajo.

Los investigadores descubrieron que la inyección de alopregnanolona a una ratona preñada a mitad de la gestación disminuía la probabilidad de que su descendencia tuviera rasgos similares al autismo.

Aunque preliminar, el resultado apunta a un posible tratamiento para los bebés con niveles bajos de la hormona, dice la investigadora del estudio Anna Penn, profesora de pediatría de la Universidad de Columbia.

Conciencia ambiental

Penn y sus colegas crearon la deficiencia de la hormona sólo en algunos ratones de una camada, eliminando el gen que sintetiza la alopregnanolona a partir de las células fetales que se desarrollan en la placenta.

"Este modelo permitió que tanto los animales modelo como los de tipo salvaje fueran llevados y criados por la misma madre ratón", dice Kentner. "Salvo por la presencia o ausencia del gen, los entornos fetal y postnatal serían presumiblemente idénticos por lo demás".

Los animales que carecían del gen acababan teniendo menos alopregnanolona en el cerebro, confirmaron los investigadores. También tenían una expresión génica atípica en todo el cerebro, según reveló la secuenciación del ARN, con el mayor número de genes expresados de forma diferencial en el cerebelo de los animales machos. Muchos de esos genes están implicados en la mielinización, el proceso de aislamiento de las fibras axónicas en una vaina que mejora la conducción de la señal entre las neuronas.

El equipo descubrió que, en comparación con los ratones modelo hembra y de control, los ratones modelo macho tenían vainas de mielina más gruesas y menos axones no mielinizados en el cerebelo. Cuando eran embriones, los ratones modelo macho también producían más células que se convertían en oligodendrocitos, las células que producen la mielina. Y en el periodo postnatal, esas células siguieron madurando con una rapidez inusitada.

"Esto no lo podemos explicar hoy", dice la investigadora del estudio Claire-Marie Vacher, profesora adjunta de pediatría en la Universidad de Columbia. En otro conjunto de datos, ella y sus colegas observaron patrones similares de aumento de la mielinización y de la producción de oligodendrocitos en los niños prematuros, lo que sugiere que están en juego los mismos mecanismos.

Dado que el cerebelo es esencial para coordinar el movimiento, los investigadores probaron a continuación la función motora de los animales modelo, utilizando una varilla giratoria.

El equipo descubrió que los ratones modelo macho mantenían el equilibrio sobre la varilla durante más tiempo que los ratones de control. Otros modelos de ratones con autismo también obtienen resultados sorprendentes en esta prueba.

Factor contribuyente

Cuando Penn y sus colegas evaluaron el comportamiento de los animales, descubrieron que muchos de los ratones modelo macho mostraban rasgos similares a los del autismo, incluyendo comportamientos repetitivos y una preferencia por los objetos sobre otros ratones.

Los ratones modelo macho también hacían menos vocalizaciones ultrasónicas que las hembras y los controles. Este rasgo podría apuntar a una comunicación atípica, pero también podría haber influido en la cantidad de cuidados parentales que recibieron los ratones modelo, lo que influiría aún más en su trayectoria de desarrollo y podría confundir los resultados, afirma Kentner.

El equipo descubrió que los ratones modelo obtuvieron puntuaciones más altas que los controles en una medida compuesta de la gravedad de los rasgos, y que los que presentaban un mayor aumento de la materia blanca tenían las puntuaciones más altas de gravedad.

"Esto nos da una gran confianza en que [los cambios estructurales en el cerebelo] no son una aberración extraña", sino que desempeñan un papel primordial en los rasgos observados similares al autismo, dice Emanuel DiCicco-Bloom, profesor de neurociencia y biología celular, y de pediatría, en la Universidad de Rutgers en Piscataway, Nueva Jersey. DiCicco-Bloom no participó en el estudio.

Los ratones modelo hembra parecen tener un desarrollo cerebral atípico en la corteza, así como cambios de comportamiento diferentes a los observados en los machos, datos que los investigadores planean publicar pronto, dice Penn.

También significa que "probablemente tengamos que redefinir el autismo en las niñas", dice Vacher. Ella y sus colegas pudieron identificar comportamientos similares al autismo en los ratones modelo macho porque los buscaron específicamente, dice, pero los rasgos específicos de las hembras pueden pasar desapercibidos hasta que estén mejor definidos.

Cite este artículo: https://doi.org/10.53053/CBLX5696

https://www.spectrumnews.org/news/placental-hormone-loss-spurs-autism-like-traits-in-mice/