La señalización del crecimiento revierte la microcefalia en un modelo de ratón con autismo

Actualizado: may 23


Cortesía de Damon Page y Scripps Research



POR PETER HESS

Fuente: Spectrum | 29/04/2021

Fotografía: Cortesía de Damon Page y Scripps Research



Los ratones que carecen de DYRK1A, uno de los principales genes candidatos al autismo, en la corteza cerebral tienen cerebros inusualmente pequeños, según un nuevo estudio. Pero el uso de un enfoque genético o de un fármaco existente para restaurar las vías de crecimiento celular en los ratones rescata el tamaño de su cerebro.


Muchas personas con una copia mutada de DYRK1A tienen autismo y discapacidad intelectual o retraso en el desarrollo. También tienen una cabeza más pequeña que la media, o microcefalia.


Los ratones DYRK1A muestran rasgos que recuerdan al autismo, como una menor preferencia por socializar con otros ratones. Dos factores explican en gran medida el pequeño cerebro de estos animales, según el nuevo trabajo: las células son más pequeñas y están más apretadas de lo normal, y la apoptosis, o muerte celular, es mayor.


"Al nacer, estos animales tienen un número normal de células en el cerebro, pero en realidad parecen ser más pequeñas. Pero luego las neuronas se pierden progresivamente a medida que los animales se desarrollan, y eso parece ocurrir por apoptosis", dice el investigador principal, Damon Page, profesor asociado de neurociencia en el Scripps Research de Jupiter (Florida).


El tratamiento de los ratones con el factor de crecimiento similar a la insulina 1 (IGF-1), aprobado por la Administración de Alimentos y Medicamentos de EE.UU. (FDA) para tratar la baja estatura, normaliza tanto sus rasgos de comportamiento como los cambios físicos del cerebro, descubrieron Page y sus colegas. El estudio se publicó a principios de este mes en Biological Psychiatry.


"Uno de los puntos fuertes más emocionantes de este trabajo es que los autores son capaces de rescatar los fenotipos neuronales farmacológicamente, y uno de los enfoques probados ya está aprobado por la FDA", dice Summer Thyme, profesor asistente de neurobiología en la Universidad de Alabama en Birmingham, que no participó en el estudio.


Vías de crecimiento


El equipo de Page analizó dos tipos de ratones DYRK1A: uno con una copia funcional del gen en la corteza cerebral y otro sin ella. Los ratones a los que les faltaban ambas copias del gen no sobrevivieron más allá de su primer día de vida.


Ambos tipos de ratones tenían un cerebro y una corteza cerebral más pequeños al nacer que los controles, atributos que persistieron en la edad adulta para los que tenían una copia funcional de DYRK1A. Los ratones también presentaban rasgos cerebrales similares a los de las personas con la mutación, como cámaras agrandadas llenas de líquido llamadas ventrículos y un crecimiento insuficiente del cuerpo calloso, el haz de fibras nerviosas que une los dos hemisferios del cerebro.


Pero ambos tipos de ratones tenían el número típico de neuronas en la corteza cerebral, según un recuento de células realizado por fraccionamiento isotrópico. Por tanto, su menor tamaño cerebral se debe probablemente a que las células son más pequeñas y están más espaciadas, afirma Page.


La apoptosis o la disminución de la proliferación celular en los ratones antes del nacimiento, ninguna de las cuales fue evaluada por el equipo, también podría contribuir a la microcefalia en los animales, dice Noelle Dwyer, profesora asociada de biología celular en la Universidad de Virginia en Charlottesville, que no participó en el estudio.


"Es sorprendente que digan que no hubo efectos sobre la proliferación o la apoptosis, que todo tiene que ver con el tamaño y la densidad celular", dice. "Bien podría ser, sólo me pregunto si podemos estar completamente seguros de ello".

Pero Page dice que su equipo no observó ninguna diferencia en el número total de células al nacer, lo que no concuerda con la idea de que la apoptosis alterada o la proliferación celular desempeñen un papel.


La tinción de los tejidos de los ratones adultos sí reveló un aumento de la apoptosis. Estos ratones también mostraron una menor preferencia por interactuar con otros ratones.


Varias proteínas implicadas en las vías de señalización que promueven el crecimiento celular, como el factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF), el mTOR y el IGF-1, estaban suprimidas en los ratones DYRK1A, según demostró la espectrometría de masas.


Las vías que implican a estas moléculas también desempeñan un papel en otras formas genéticas de autismo, un vínculo que hace que los hallazgos de este estudio sean especialmente interesantes, afirma Thyme.



Efectos inversos


Mientras que el DYRK1A activa estas vías, otro gen relacionado con el autismo, el PTEN, las suprime. Las mutaciones del PTEN suelen provocar un crecimiento excesivo del cerebro en lugar de microcefalia.


Por ello, Page y su equipo sospecharon que la supresión de PTEN podría ser terapéutica para los ratones que carecen de DYRK1A. De hecho, al cruzar los ratones DYRK1A con ratones portadores de una copia mutada de PTEN se obtuvieron crías cuyos cerebros y comportamientos se parecían mucho a los de los controles.


En otro esfuerzo por superar la deficiencia de DYRK1A en los ratones que carecen de una copia del gen, el equipo de Page administró una forma de IGF-1 a los animales justo después de su nacimiento. En pocos días, esto también devolvió a los ratones su corteza cerebral al tamaño habitual. También restauró la complejidad estructural de las neuronas cultivadas de los ratones.


Trabajos anteriores han demostrado que el IGF-1 puede reducir los rasgos del autismo en ratones con mutaciones en SHANK3, otro gen relacionado con el autismo, y se están realizando ensayos clínicos del compuesto para personas con mutaciones en SHANK3.


El equipo de Page está probando el tratamiento con IGF-1 en ratones DYRK1A en diferentes etapas del desarrollo para determinar si el tratamiento en etapas posteriores de la vida puede restaurar el tamaño del cerebro.



https://www.spectrumnews.org/news/jump-starting-growth-signaling-reverses-microcephaly-in-autism-mouse-model/

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