La sonda de ADN repite y revela nuevos genes potenciales de autismo

En la repetición: las repeticiones adicionales en el ADN pueden contribuir a la herencia del autismo. PaleWhaleGail / English Wikipedia.

POR LAURA DATTARO

Fuente: Spectrum / 10/08/2020

Fotografía: Wikipedia

La repetición extra de bits de ADN puede representar casi el 3% de la arquitectura genética del autismo, según un nuevo estudio (1). El trabajo es el primero en examinar tales variantes genéticas en el autismo a gran escala.

Cerca de la mitad de las secciones repetidas identificadas ocurren en genes que no han sido vinculados previamente con el autismo, lo que sugiere nuevas líneas de investigación para los genetistas.

"Estos genes están involucrados en el autismo, absolutamente", dice el investigador del estudio Steve Scherer, profesor de medicina de la Universidad de Toronto en Canadá. "Esos [genes] se convertirán en pruebas de diagnóstico para el panel de evaluación del autismo".

Los investigadores observaron áreas del genoma con repeticiones en tándem - tramos de 2 a 20 nucleótidos, que son los "bloques de construcción" del ADN, que se repiten dos o más veces en un mismo punto. Estas repeticiones pueden expandirse cuando se transmiten de padres a hijos: si un nucleótido, o una combinación de ellos, se repite 10 veces en el ADN de los padres, puede repetirse cientos de veces en su hijo, por ejemplo. Cuanto más se expande una repetición, más probable es que interrumpa la función del gen.

Algunas repeticiones específicas ya están asociadas con el autismo: alrededor del 5% de las personas autistas tienen el síndrome del cromosoma X frágil, que casi siempre es causado por la expansión de una repetición particular en el gen FMR1. Pero menos de un cuarto de las personas con autismo tienen una causa genética conocida, aunque los estudios con gemelos sugieren que el autismo es altamente hereditario (2).

Los investigadores han sospechado, durante mucho tiempo, que las repeticiones expandidas pueden constituir parte de la falta de heredabilidad de la condición, pero no tenían métodos adecuados o tamaños de muestra para examinarlas en detalle. El nuevo trabajo utiliza un novedoso enfoque estadístico, que escanea genomas enteros para analizar las diferencias en las raras expansiones de repetición en tándem entre las personas con autismo y sus hermanos típicos.

"De alguna manera abre una nueva dimensión en términos de la clase de variantes genéticas que deberíamos estar buscando, lo cual creo que es importante", dice Santhosh Girirajan, profesor asociado de genómica en la Universidad Estatal de Pennsylvania en University Park, quien no estuvo involucrado en el trabajo.

Nuevos genes de autismo

Los investigadores analizaron los genomas completos de más de 17.000 personas, incluyendo 5.194 personas autistas, 7.535 padres, 1.998 hermanos típicos y 2.504 controles no relacionados. Se centraron en las repeticiones "atípicas" que tenían más expansiones en algunos individuos que en otros miembros de la cohorte, y se redujeron aún más en las que se encuentran en menos del 0,1% de los controles. Identificaron 2.588 regiones que están, en promedio, más expandidas en personas autistas que en sus hermanos típicos.

Tales repeticiones poco comunes se expanden en el 23.3% de las personas autistas en comparación con el 20.7% de los niños típicos, lo que sugiere que las repeticiones contribuyen hasta el 2.6% de la influencia genética sobre el autismo de una persona. El trabajo fue publicado en Nature en julio.

Los hallazgos se hacen eco de un estudio inédito de unas 1.600 familias que se publicó en un servidor de preimpresión en marzo. Ese estudio encontró que los niños autistas tenían más y más largas expansiones repetidas que sus hermanos típicos.

El equipo de Scherer también identificó 57 áreas de genes relevantes, o loci, donde las repeticiones en tándem ocurren con más frecuencia en los niños autistas que en sus hermanos típicos; el 2,5% de los autistas del estudio tienen expansiones repetidas en estos loci. Ninguno de ellos sería detectado por los escáneres de exomas, que se utilizan normalmente para detectar mutaciones en los genes del autismo, dice Scherer.

Las repeticiones con expansiones poco comunes ocurren con mayor frecuencia en los genes que tienen que ver con los sistemas nervioso, muscular y cardiovascular. Por el contrario, otras variantes genéticas relacionadas con el autismo, como las variaciones en el número de copias, tienden a ocurrir únicamente en los genes que afectan a la función neural.

Algunos de los genes recientemente implicados, como el CACNB1, ya están bien investigados en el campo del corazón y podrían ayudar a explicar la conexión entre el autismo y los problemas cardíacos. Si los genes cardíacos están implicados en el autismo, también pueden abrir vías para la terapéutica, dice Scherer.

Los hallazgos proporcionan nuevos objetivos tanto para los investigadores como para las pruebas diagnósticas, dice Karun Singh, científico principal de la Red de Salud de la Universidad de Toronto, Canadá, que no participó en el trabajo.

"Encontrar nuevos genes de riesgo que estén implicados en el autismo es muy emocionante", dice. "Realmente proporciona nuevos genes para el campo".

Más investigación

Las personas autistas con expansiones raras tienen más probabilidades de tener puntuaciones más bajas en las pruebas de inteligencia y comportamiento social que los que no las tienen, según el estudio. Y, dentro de los genes identificados, las niñas autistas tienen más expansiones raras que los niños autistas.

Aunque el estudio encontró que las repeticiones contribuyen colectivamente al autismo, ninguna está asociada individualmente con la condición. Eso indica que se necesitan conjuntos de datos aún más grandes, dice Girirajan. También es posible que la herencia del autismo provenga de tener una alta carga general de repeticiones en lugar de algunas específicas, dice.

"A pesar de tener un número tan grande de genomas, es muy interesante ver que todavía estamos rascando la superficie", dice Girirajan. "Si buscas recurrencia y reproducibilidad, tienes que probar todo el universo antes de encontrar las mismas repeticiones una y otra vez. Y tal vez aún así no lo consigas".

El estudio tampoco puede explicar los mecanismos por los que las repeticiones en tándem contribuyen al autismo, dice Singh. Los investigadores deben examinar los genes recién identificados en modelos animales y células madre para entender mejor qué papel juegan en la enfermedad.

"Deben ser investigados intensamente por el campo", dice Singh.

El equipo de Scherer continúa acumulando más secuencias de genoma completo de personas autistas y sus familias, para estudiar más a fondo las repeticiones utilizando el método estadístico que desarrollaron. Él y otros dicen que es probable que el método sea útil para estudiar el papel de las repeticiones expandidas en otras condiciones, particularmente en aquéllas para las que existen grandes bases de datos de secuencias del genoma completo, como la esquizofrenia y la enfermedad de Alzheimer.

REFERENCIAS

1. Trost B. et al. Nature Epub antes de impresión (2020) PubMed.

2. Bourgeron T. Nat. Rev. Neurosci. 16, 551-563 (2015) PubMed.

TAGS: autismo, FMR1, síndrome del cromosoma X frágil, pruebas genéticas, secuenciación del genoma completo