La supresión de un raro gen del autismo provoca diferencias físicas y sociales en los ratones


Distanciamiento social: Los ratones hembra a los que les falta una copia del gen KMT5B son propensos a comportamientos antisociales y repetitivos inducidos por el estrés. / Cortesía de Rick Dahms



POR JONATHAN MOENS

Fuente: Spectrum | 03/06/2021

Fotografía: Cortesía de Rick Dahms



La pérdida del gen KMT5B impide el crecimiento de los ratones macho y provoca dificultades sociales en las hembras, según sugiere un nuevo estudio.


Las mutaciones en KMT5B están fuertemente asociadas a la discapacidad intelectual y el autismo en las personas, según un trabajo que comenzó hace unos cinco años. El nuevo estudio es el primero que investiga los efectos de las mutaciones en el cerebro de los ratones.


"No sabíamos básicamente nada de lo que hacía en el cerebro hasta nuestro trabajo", dice la investigadora principal, Holly Stessman, profesora adjunta de farmacología y neurociencia de la Universidad de Creighton en Omaha (Nebraska).


Es probable que muy pocas personas en el mundo tengan mutaciones en el KMT5B, dice Stessman, pero el gen puede dar forma a la función de otros genes relacionados con el autismo.


El nuevo estudio supone un primer paso importante para entender cómo las mutaciones de KMT5B podrían afectar a una amplia gama de rasgos del autismo, afirma Siddharth Banka, profesor titular de evolución y ciencias genómicas de la Universidad de Manchester (Reino Unido), que no participó en el estudio.


"Creo que este estudio proporciona una buena introducción a un modelo de ratón para la enfermedad, que será útil en el futuro", afirma.



Estudio de exploración


Stessman y sus colegas obtuvieron ratones del Knockout Mouse Project y los criaron para producir camadas de ratones a los que les faltaba una o ambas copias de KMT5B, así como controles de tipo salvaje.


Los ratones a los que les faltaban las dos copias murieron cuando eran embriones o poco después de nacer, pero el equipo llevó a cabo una serie de pruebas sociales y cognitivas con ratones adultos jóvenes, machos y hembras, a los que les faltaba una copia del gen. Evaluaron la sociabilidad, el aprendizaje y la memoria, el miedo, la ansiedad y la depresión. En comparación con los ratones de tipo salvaje, los animales -tanto machos como hembras- estaban menos deprimidos y ansiosos.


Sin embargo, los investigadores encontraron varias diferencias de sexo entre los ratones a los que les faltaba una copia de KMT5B. Las hembras eran propensas a comportamientos antisociales y repetitivos inducidos por el estrés, mientras que los resultados en los machos no estaban claros. Además, los ratones macho tendían a ser hipersensibles al dolor, mientras que las hembras mostraban lo contrario.


Los machos recién nacidos, en particular, tenían reflejos más débiles en una serie de pruebas motoras y abrían los ojos más tarde que los ratones de tipo salvaje. También tenían cuerpos y cerebros significativamente más pequeños que los ratones de tipo salvaje. Y en comparación con los ratones hembra a los que les faltaba una copia del gen, estas diferencias se producían antes, eran más pronunciadas y persistían hasta más tarde en la edad adulta.


Este encogimiento general en los machos puede reflejar el papel de KMT5B en la proliferación celular y el mantenimiento de una reserva de células madre musculares adultas para la regeneración muscular, dice Stessman.


"Si se agota esa reserva demasiado pronto, eso podría explicar un problema de crecimiento que vemos en nuestros ratones", dice.



Antecedentes genéticos


El estudio proporciona una amplia visión de cómo KMT5B puede estar implicado en el autismo, dice Stessman. Pero la cepa de ratones utilizada para crear los knockouts -conocida como C57BL/6N- tiende a ser menos social que otras cepas, lo que plantea importantes cuestiones sobre la validez de los resultados, dice.


En una de las pruebas de sociabilidad más relevantes para el autismo, la prueba de sociabilidad de tres cámaras, los ratones de tipo salvaje del estudio no mostraron preferencia por un ratón desconocido, al contrario que otros ratones de tipo salvaje. Esta diferencia sugiere que la prueba puede haberse realizado de forma incorrecta, dice Jacqueline Crawley, profesora emérita de psiquiatría y ciencias del comportamiento de la Universidad de California, Davis, que no participó en el estudio y que creó la tarea.


Tampoco está claro cómo cuadra el modelo de ratón del estudio con lo que sabemos de las personas con deleciones de KMT5B, dice Banka. Mientras que los ratones del nuevo estudio se encogieron y perdieron peso corporal, las personas con la deleción tienden a ser más altas y a tener un tamaño de cabeza superior a la media que las personas sin la deleción, según un estudio que dirigió.


"Es lo contrario [de] lo que encontramos en los humanos", dice Banka. "Y eso no se explica o no se explora".


Aunque el KMT5B puede afectar a mecanismos similares en los cerebros de los ratones y de los humanos en una fase temprana, sus efectos posteriores sobre el crecimiento y la división celular pueden ser muy diferentes, dice.


Stessman y sus colegas planean precisar qué genes regula KMT5B y aprender más sobre dónde y cuándo se expresa en el cerebro, particularmente en el contexto del desarrollo embrionario temprano del cerebro, dice.



https://www.spectrumnews.org/news/deleting-rare-autism-gene-leads-to-physical-social-differences-in-mice/

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