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Específicos de la célula: Un nuevo enfoque de terapia génica administra selectivamente un virus a las interneuronas inhibidoras (columnas central y derecha) y no a las neuronas excitadoras (columna izquierda)./ Cortesía de Encoded Therapeutics
POR ANGIE VOYLES ASKHAM
Fuente: Spectrum | 13/06/2022
Fotografía: Autism Spectrum
Un nuevo estudio demuestra que una nueva terapia génica aumenta la esperanza de vida y limita las convulsiones en un modelo de ratón del síndrome de Dravet
Un nuevo estudio demuestra que una nueva terapia génica aumenta la esperanza de vida y limita las convulsiones en un modelo de ratón del síndrome de Dravet al dirigirse selectivamente a las neuronas inhibidoras.
El gen SCN1A codifica un tipo de canal de sodio esencial para la función de las interneuronas inhibidoras. Las mutaciones en SCN1A afectan a la señalización eléctrica de esas células y pueden dar lugar al síndrome de Dravet, una forma grave de epilepsia. Alrededor de una cuarta parte de las personas con síndrome de Dravet también tienen autismo, y casi la mitad mueren prematuramente a causa de sus convulsiones.
Dado que el SCN1A es demasiado grande para que quepa en un virus adeno-asociado (AAV) típico, el sistema de entrega estándar para las terapias de sustitución genética, muchos investigadores han estado trabajando para aumentar los niveles de expresión del gen para compensar la copia defectuosa. Por ejemplo, hacerlo con compuestos sintéticos llamados oligonucleótidos antisentido disminuye la frecuencia de las convulsiones y prolonga la vida de los ratones que modelan el síndrome de Dravet, según un estudio de 2020.
En el nuevo trabajo, los investigadores equiparon un AAV con el gen de un factor de transcripción que potencia la expresión del SCN1A, junto con un elemento regulador específico de las interneuronas inhibidoras para restringir los efectos de la terapia a esas células.
Esta selectividad puede limitar los efectos no deseados, afirma la investigadora principal, Stephanie Tagliatela, cofundadora y directora científica de Encoded Therapeutics, una empresa de terapia génica del sur de San Francisco (California).
A diferencia de lo que ocurre con las neuronas excitadoras, la orientación específica de las interneuronas inhibidoras mediante AAV "ha sido históricamente muy difícil", afirma Yang Yang, profesor adjunto de química médica y farmacología molecular de la Universidad de Purdue en West Lafayette (Indiana), que no participó en el trabajo.
Gracias a la combinación de herramientas de terapia génica, el equipo pudo obtener resultados interesantes, afirma Fyodor Urnov, profesor de genética, genómica y desarrollo de la Universidad de California en Berkeley y director de tecnología y traducción del Innovative Genomics Institute. Urnov es también cofundador de Tune Therapeutics, otra empresa de terapia génica que trabaja en el aumento o disminución de los niveles de expresión génica.
"Para llegar a la luna, había que haber entretejido la innovación de múltiples tecnologías distintas y no superpuestas", dice Urnov.
Tagliatela y sus colegas inyectaron el virus modificado, ETX101, en los ventrículos cerebrales derecho e izquierdo de ratones modelo del síndrome de Dravet de un día de edad. Los animales tratados sobrevivieron más tiempo que los que recibieron inyecciones simuladas: El 83,2 por ciento estaba vivo más de un año después, frente al 31,4 por ciento de los controles. Los ratones también tuvieron menos convulsiones y menos graves durante un periodo de evaluación de nueve días en el mes posterior al tratamiento.
Los investigadores descubrieron que el virus se dirigía preferentemente a las neuronas inhibidoras del cerebro de los animales, tras teñir el tejido postmortem con marcadores específicos de las células. El equipo descubrió que al aumentar la expresión de SCN1A en esas células se producía un incremento de los canales de sodio adecuados. Los resultados se publicaron en Human Gene Therapy en abril.
El equipo descubrió que los jóvenes macacos cynomolgus que recibieron una única inyección ventricular de ETX101 no mostraron efectos secundarios negativos hasta 28 días después del tratamiento. El virus infectó células en múltiples regiones del cerebro de los animales, según el análisis postmortem del tejido, lo que sugiere que una sola inyección tiene efectos generalizados. Y aunque el equipo detectó el factor de transcripción en tejidos no cerebrales, como el hígado y la médula espinal de los animales, sus niveles eran, respectivamente, 200 y 8 veces menores que en el cerebro.
Tagliatela y su equipo de Encoded Therapeutics están trabajando para realizar un ensayo clínico del ETX101 en personas con síndrome de Dravet. Para ello, tienen previsto iniciar un ensayo para estudiar la evolución de la enfermedad durante los primeros años de vida del niño -desde el aumento de las convulsiones hasta los efectos en la función motora-, lo que les ayudará a calibrar la seguridad y la eficacia del tratamiento, afirma Tagliatela.
"Van a tener que mostrar a la FDA un punto de tiempo mucho más largo", dice Urnov. "Pero el hecho de que los monos no se hayan desplomado es una noticia tremenda".
Pero incluso cuando la empresa tiene la vista puesta en los ensayos clínicos, quedan muchos interrogantes. Por un lado, no está claro cómo el tratamiento administrado después de los primeros días de vida habría afectado a los ratones modelo, dice Yang. Si la terapia se administra el día 10 o 20, dice, "¿podemos seguir aumentando la supervivencia?". Aunque puede ser preferible tratar a los niños con síndrome de Dravet durante su primer día de vida, la mayoría de los niños no son diagnosticados hasta que tienen al menos unos meses de edad, dice.
Averiguar la ventana de intervención, la dosis correcta de tratamiento y la forma adecuada de tratar a los niños a diferentes edades serán los próximos pasos fundamentales, añade Yang.
"Lo que están haciendo es muy duro", dice Urnov. "La necesidad médica no cubierta es enorme y la enfermedad es devastadora. Y cada uno de los datos de este trabajo es un buen augurio para que puedan pasar a un primer ensayo clínico en humanos", en el que los niños con síndrome de Dravet podrían recibir el tratamiento.
Sin embargo, añade, "ningún dato preclínico puede predecir el éxito. Las cosas fallan en los seres humanos por todas las razones, por razones que no entendemos".
Urnov compara los resultados satisfactorios en un modelo de ratón con la travesía a remo de los Finger Lakes en Nueva York. En ese caso, dice, "hacer un experimento con primates no humanos es navegar desde Long Island hasta Cape Cod. Y hacer un ensayo clínico en humanos es circunnavegar el globo".
Cite este artículo: https://doi.org/10.53053/SUXR1894
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