Las afecciones relacionadas con el autismo convergen en la misma pérdida de etiquetas de ADN


Depósito directo: la proteína DNMT3A une un grupo metilo a la base del ADN citosina. Christoph Bock / Instituto Max Planck de Informática



POR GIORGIA GUGLIELMI

Fuente: Spectrum / 20/01/2021

Fotografía: Christoph Bock / Instituto Max Planck de Informática



Las mutaciones en el gen DNMT3A alteran la activación y desactivación de otros genes y pueden provocar una serie de trastornos del neurodesarrollo, según un estudio realizado en ratones.

Los resultados apuntan a cómo las mutaciones en el DNMT3A, que se observan en personas con autismo y una afección relacionada llamada síndrome de Tatton-Brown Rahman, interfieren en la función cerebral, dice el investigador principal Harrison Gabel, profesor adjunto de neurociencia de la Universidad de Washington en San Luis (Misuri).


Louis, Missouri. El DNMT3A codifica una proteína que deposita una etiqueta química llamada grupo metilo en la base del ADN, la citosina. La proteína se dirige únicamente a las moléculas de citosina que van seguidas de otra base, llamada adenina, en una secuencia de ADN. Este tipo de modificación química, llamada "metilación CA", se produce principalmente después del nacimiento en las neuronas y se acumula durante los primeros 18 meses de vida, cuando las neuronas están formando conexiones con otras células, dice Gabel.


La proteína que falta en el síndrome de Rett -una enfermedad rara caracterizada por déficits de lenguaje y comportamiento repetitivo- suele unirse a sitios de metilación CA. Así que Gabel y su equipo plantearon la hipótesis de que la interrupción de la actividad de la DNMT3A afectaría a los mismos mecanismos celulares que los implicados en el síndrome de Rett.


Los ratones con mutaciones en la DNMT3A muestran cambios en la expresión génica que reflejan los observados en los modelos de ratón del síndrome de Rett, según descubrieron.


"Buscar la patología subyacente compartida es realmente importante, para que podamos empezar a pensar en enfoques terapéuticos que puedan mejorar los efectos de más de una condición del neurodesarrollo", dice Gabel.


Cambios en la metilación


Los investigadores evaluaron los efectos de nueve mutaciones del DNMT3A en la metilación del ADN en neuronas cultivadas. Las nueve bloquearon la metilación en sitios de CA. Descubrieron que las mutaciones asociadas a la discapacidad intelectual tenían efectos más fuertes que las asociadas al autismo.


A continuación, el equipo eliminó una copia de DNMT3A en ratones y descubrió que los roedores eran más pesados y tenían los huesos más largos, por término medio, que los ratones de control. Estos rasgos físicos son similares al sobrecrecimiento observado en las personas con el síndrome de Tatton-Brown Rahman.


Los ratones que carecen de DNMT3A también mostraron déficits sociales y otros comportamientos que se asemejan a los rasgos principales del autismo: Los ratones pasaban menos tiempo que los controles inspeccionando un nuevo ratón o un nuevo objeto, y cuando eran cachorros chillaban menos para sus madres que los ratones de control.


Los investigadores descubrieron que las neuronas de los ratones tienen casi la mitad de la cantidad habitual de metilación de CA, especialmente en los potenciadores, partes del genoma que pueden regular la expresión de los genes. Como resultado, varios genes mostraron una expresión alterada.


Muchos de estos genes también están alterados en modelos de ratón del síndrome de Rett, lo que sugiere que algunos rasgos de las personas con mutaciones en el DNMT3A surgen de cambios celulares como los de las personas con síndrome de Rett, afirma Gabel. El estudio se publicó en noviembre en Cell Reports.



Vías convergentes


Los resultados también sugieren que la metilación de CA en los potenciadores es fundamental para el desarrollo del cerebro, y que las mutaciones en DNMT3A contribuyen a las condiciones del neurodesarrollo, dice Magdalena Janecka, profesora asistente de psiquiatría en la Escuela de Medicina Icahn en Mount Sinai en la ciudad de Nueva York, que no participó en el trabajo.


"Pero se trata de un estudio en ratones, por lo que es un salto muy grande decir que esas mutaciones son definitivamente causantes de la enfermedad en humanos", dice Janecka.

La convergencia entre los ratones con una copia funcional de DNMT3A y los modelos de ratón del síndrome de Rett es "sorprendente", dice Annie Vogel Ciernia, profesora adjunta de bioquímica y biología molecular en la Universidad de Columbia Británica en Vancouver (Canadá), que no participó en el estudio. Ciernia señala que los ratones con una copia funcional de DNMT3A no parecen tener los graves déficits motores observados en los ratones con síndrome de Rett, quizá porque están afectados diferentes tipos de neuronas. Pero, añade, "es interesante cómo se puede tener un solapamiento en el mecanismo molecular que conduce a resultados fenotípicos muy diferentes".


El reto para los investigadores es entender por qué diferentes mutaciones pueden dar lugar a características similares, dice Zhaolan Zhou, profesor de genética de la Universidad de Pensilvania en Filadelfia, que no participó en el estudio. Las aplicaciones terapéuticas están a años vista, añade Zhou, pero la búsqueda de rasgos comunes a diferentes enfermedades podría ayudar a los científicos a identificar los mecanismos básicos a los que dirigirse.


A continuación, Gabel y su equipo planean evaluar si otros genes asociados al autismo afectan a la metilación en los sitios de CA. También pretenden investigar cómo la metilación del CA regula la expresión de los genes en el cerebro.



TAGS: autismo, epigenética, expresión génica, discapacidad intelectual, modelos de ratón, síndrome de Rett


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