Los audaces planes del investigador de autismo Alysson Muotri para los organoides del cerebro

POR HANNAH FURFARO

Fuente: Spectrum / 12/08/2019

Fotografía: Medihelp y ZELMAN STUDIOS

Es casi la puesta de sol, y Alysson Muotri se agacha en una pequeña y desordenada habitación de su amplio laboratorio en el Consorcio Sanford de Medicina Regenerativa en La Jolla, California. Una incubadora del tamaño de una mini-nevera alberga a residuos inusuales, y él quiere hacer presentaciones.

"Esta es la fábrica de mincerebros", dice Muotri, con una sonrisa. Su colega sostiene una bandeja de vidrio a la luz, y se arremolinan esferas rosadas del tamaño del caviar.

Las esferas son bolas tridimensionales de células humanas, llamadas organoides cerebrales y Muotri pasa sus días pensando en formas de usarlas para estudiar la complejidad del cerebro humano.

Las células de estas esferas forman capas, al igual que los cerebros humanos, y muestran una actividad similar a la del cerebro, pasando señales eléctricas de una célula a la siguiente. Pero no tienen la complejidad anatómica de un cerebro real. Tampoco pueden pensar o sentir, al menos, no todavía.

Muotri convence a las células madre para que se desarrollen en globos de alrededor de 1 millón de células del tipo que se ve en el cerebro. Su objetivo es entender cómo estos cuasi-cerebros maduran y cómo sus patrones de actividad coinciden con los de un cerebro humano. En la medida en que lo hagan, espera usarlos para desentrañar lo que se estropea en el autismo y las condiciones relacionadas y encontrar pistas para los tratamientos.

Muotri creó sus primeros organoides cerebrales en 2014, con células madre del padre de un niño autista. Dos años más tarde, descubrió que los organoides hechos con células madre de niños autistas tienen una dinámica de red diferente a la de los controles neurotípicos. Ha hecho organoides de células que contienen ADN de Neandertal y de aquéllas infectadas por el virus Zika. En julio, ayudó a enviar los primeros organoides del cerebro al espacio. El objetivo final, dice, es crear organoides que puedan aprender.

Algunos críticos sostienen que Muotri es propenso a sobreinterpretar sus datos, pero la mayoría de sus colegas admiran su determinación de sobrepasar los límites de esta tecnología, incluso cuando ese trabajo es controvertido.

"Su nombre tiene mucho peso al tratar de hacer cosas con los organoides que nadie ha hecho todavía", dice Ferid Nassor, profesor adjunto de células madre e ingeniería genética en el Instituto Sup'Biotech de París, en Francia. "Realmente está tratando de empujar los límites con lo que se puede hacer."

El firme optimismo de Muotri se ha ganado a muchos escépticos, de hecho, y le ha hecho ganar varios premios y muchos millones de dólares en subvenciones.

A primera vista

Muotri estaba preocupado por cómo funcionan las cosas incluso cuando era niño. Recuerda su "primer pensamiento profundo", alrededor de los 7 años, cuando trató de averiguar cómo funciona una bombilla: "Mi idea era que la bombilla no estaba allí para enviar luz sino para aspirar la oscuridad", dice.

Cuando era adolescente en São Paulo, Brasil, a menudo se sumergía en la naturaleza, capturando luciérnagas en frascos para poder "tener luz para siempre". Creó una serie de fotos de luz parpadeante de luciérnagas, uno de los muchos proyectos que le valió el apodo de "El Científico" por parte de sus familiares.

Como estudiante de la Universidad de Campinas en São Paulo, se destacó en biología molecular, aunque siempre estuvo interesado en el cerebro, y en la memoria, en particular. Pero Brasil no era un semillero de investigación en neurociencias, por lo que Muotri estudió el cáncer para su trabajo de postgrado en la Universidad de São Paulo, recogiendo los fundamentos de la biología celular.

Mientras estaba en la universidad, Muotri trató de desarrollar una terapia genética tópica para la xerodermia pigmentosum, una rara enfermedad de la piel que causa una extrema sensibilidad a la luz del sol y a menudo conduce al cáncer. El proyecto requería hacer modelos de piel en un portaobjetos. Viajó al laboratorio del biólogo Alain Sarasin, en Francia, en 2001, para aprender una técnica que consiste en mezclar células madre de la piel con "células alimentadoras" que proporcionan apoyo a medida que las células madre se multiplican y producen capas de piel.

Pero pronto se dio cuenta de que, si quería dedicarse a la neurociencia, tendría que dejar Brasil por completo. En 2002, se unió al equipo de Fred Gage en San Diego, California, un nexo de la neurociencia del desarrollo, como investigador postdoctoral.

"Le gusta estar en el límite", dice Gage, presidente del Instituto Salk de Estudios Biológicos en La Jolla, California.

Dolores de crecimiento

La transición de la piel al cerebro implicó una curva de aprendizaje empinada para Muotri. Además, las células madre embrionarias eran limitadas, al igual que los fondos para la investigación, debido a una ley federal de 2001 que prohibía los fondos públicos para los estudios con estas células.

En el laboratorio de Gage, el trabajo de Muotri se limitaba a una sala especialmente equipada con el apoyo de donantes privados. El plan era convertir las células madre en neuronas, pero eso no era nada sencillo.

"Nadie sabía exactamente cómo hacerlo", dice Muotri. Simplemente mantener las células madre vivas era un desafío.

Después de tres años de esfuerzo, Muotri informó en 2005 que él y sus colegas, habían transplantado células madre de embriones humanos en los cerebros de embriones de ratones. Encontraron neuronas humanas funcionales integradas en redes en los cerebros de los ratones recién nacidos (1).

En su prisa, Muotri había dado un paso en falso: no había solicitado la aprobación de la junta de examen institucional del Instituto Salk, que examina las investigaciones con seres humanos para determinar los posibles daños. Recibió una advertencia.

"Esta fue mi primera conexión con estas cuestiones éticas", dice Muotri. "Aprendí dos lecciones: había mucha gente enfadada por estos experimentos y mucha gente feliz por estos experimentos."

Entre las personas felices estaba el biólogo celular Larry Goldstein, quien estaba convencido de que el trabajo de Muotri aceleraría el campo de las células madre.

"He dado varias veces la vuelta a la manzana; conozco a muchos científicos y sé cuáles son inusuales en su creatividad, empuje y perspicacia - [Muotri] es uno de ellos", dice Goldstein, director científico del Consorcio de Sanford para la Medicina Regenerativa.

Tres años más tarde, Goldstein reclutó a Muotri para que se uniera a él en la Universidad de California, San Diego, donde es profesor.

Retrato de Alysson Muotri

Planes audaces: mientras otros debaten los méritos de sus ambiciones científicas, a Alysson Muotri le gusta estar al límite.

Lazos familiares

En su nuevo laboratorio, Muotri se alejó de las células madre embrionarias, y sus problemas éticos, a un tipo llamado "células madre pluripotentes inducidas", que se hacen usando células de la piel y otras células del cuerpo como punto de partida.

En 2010, informó que las células madre hechas a partir de las células de la piel de personas con síndrome de Rett, una condición relacionada con el autismo, generan menos neuronas que las de las personas típicas. Una entrevista televisiva sobre este trabajo llamó la atención de Andrea Coimbra, una mujer brasileña cuyo hijo Iván, de 5 años, tiene un autismo severo.

"Decidí decirle que estaba viviendo mejor después de conocer su trabajo y su investigación", recuerda Coimbra. Después de intercambiar correos electrónicos durante un año, Coimbra y Muotri se conocieron en una conferencia científica en Brasil y se enamoraron. Se casaron en 2016.

A medida que fue conociendo a Ivan, Muotri se dedicó cada vez más a encontrar formas de traducir su trabajo en terapias para el autismo.

Los órganos y las células madre no son las únicas herramientas que Muotri está usando para estudiar el autismo y para evaluar las terapias. En un trabajo no publicado, ha encontrado diferencias en la actividad neuronal en organoides cultivados de células con la mutación del síndrome de Rett. Después de cuatro meses de crecimiento, cuando los organoides tienen el tamaño de semillas de mostaza, sus células muestran un patrón eléctrico que se asemeja al que se ve en los niños prematuros (2). Esto sugiere, dice, que los organoides son buenos modelos de desarrollo humano.

Algunos investigadores dicen que esta conclusión es precipitada.

"El simple hecho de encontrar actividad intermitente en las redes neuronales no significa que sea un modelo de cerebro prematuro", dice la neurofisióloga clínica Sampsa Vanhatalo, que dirigió el trabajo sobre los bebés prematuros.

Muotri se encoge de hombros ante las críticas. No sólo eso, ha puesto sus ojos en un proyecto aún más ambicioso: crear un organoide que pueda aprender.

La idea de un organoide que aprenda o tenga conciencia, despierta el escepticismo de algunos expertos.

Sugerir que las bolas de células tienen la capacidad de recapitular cualquier tipo de pensamiento complejo cruza una línea, dice la experta en organoides Flora Vaccarino, profesora de neurociencia en la Universidad de Yale.

Pero otros dicen que establecer tales objetivos empuja los límites de la ciencia de manera que sólo hace que la ciencia sea mejor.

"A medida que la ciencia progresa, deja preguntas que hacen pensar a la gente, que le dan una pausa", dice Hongjun Song, profesor de neurociencia en la Universidad de Pennsylvania. "Eso es muy bueno para el campo."

Mientras otros debaten los méritos de su ambición, Muotri sigue adelante. Un video almacenado en su teléfono muestra a un robot araña de un metro de ancho cubierto de cables de neón, que se desliza de un lado a otro de la habitación. Sin ser visto, el titiritero biológico del robot dirige cada uno de sus movimientos: las extremidades del robot se mueven en respuesta a un ordenador que, a su vez, recibe señales de un organoide en una incubadora.

El robot camina al azar, a menudo chocando contra las paredes, lo que sugiere que las señales no están coordinadas. Algún día, dice Muotri, creará organoides que produzcan señales significativas. Con la retroalimentación sensorial del robot (por ejemplo, al golpear un obstáculo), el organoide podría alterar sus patrones de disparo y "aprender", es decir, para dirigir al robot alrededor del obstáculo.

"Tal vez tenga algún tipo de truco bajo la manga", dice Nassor. "Creo que, si alguien puede hacer algo así, podría ser en el laboratorio de Muotri."

REFERENCIAS

1. Muotri A.R. et al. Proc. Natl Acad. Sci. 102, 18644-18648 (2005) PubMed.

2. Stevenson N.J. y otros. Sci. Rep. 7, 12969 (2017) PubMed.

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