Los científicos están en la búsqueda de mapear, modular, los circuitos sociales en el autismo

Cortocircuito: la estimulación de las neuronas que se extienden desde el córtex prefrontal hasta la amígdala (rosa) causa problemas sociales en los ratones.

POR JONATHAN MOENS

Fuente: Spectrum / 17/08/2020

Fotografía: Spectrum

Uno de los mayores misterios en la investigación del autismo es comprender cómo el conjunto discreto de rasgos de la condición, emerge de una multitud de factores genéticos y ambientales. Durante la última década, los científicos han buscado una posible explicación: las diversas influencias del autismo pueden afectar a los mismos circuitos neuronales, o redes de neuronas que trabajan en concierto.

Los investigadores están construyendo gradualmente una "hoja de ruta" de los circuitos neuronales relevantes para el autismo, trazando vías clave que conectan las regiones del cerebro vinculadas al autismo, incluyendo la amígdala, la corteza prefrontal y el cerebelo. En particular, un creciente número de estudios han revelado circuitos que apuntalan los problemas sociales en modelos de ratón de la condición.

"Realmente el objetivo es: ¿Podemos pensar en entender el circuito para beneficiar realmente a las personas con [autismo]?" dice Peter Tsai, profesor asistente de neurología en la Universidad de Texas Southwestern, en Dallas.

Ya existen tratamientos que alteran la actividad de otros circuitos neuronales, como los que gobiernan el movimiento, para la enfermedad de Parkinson y otras condiciones neurológicas (1). El mapeo de los circuitos sociales alterados en los modelos de ratones autistas, puede proporcionar una vía similar para la terapia en personas autistas, dice Erik Carlson, profesor asistente de psiquiatría en la Universidad de Washington, en Seattle.

"A medida que nos hacemos una idea de lo que son los circuitos y, potencialmente, de cómo dirigirlos y modularlos, definitivamente creo que [manipular los circuitos] es una vía prometedora", dice.

Una posibilidad, dice Tsai, es construir sobre el conocimiento que los investigadores han obtenido usando técnicas como la optogenética y la quimiogenética, que usan la luz y los químicos, respectivamente, para conmutar la actividad de los circuitos neuronales en los ratones.

Circuitos cerebelosos

Tsai y sus colegas se han centrado en un circuito neural que conecta el cerebelo con la corteza prefrontal media (2). Ambas regiones están implicadas en rasgos del autismo, como la dificultad para hacer predicciones en situaciones sociales y problemas con funciones cognitivas de orden superior como la planificación.

El equipo de Tsai estudió ratones con mutaciones en un gen llamado TSC1, que en las personas puede conducir a una condición llamada esclerosis tuberosa, caracterizada por ataques epilépticos, tumores benignos y, en alrededor del 40 al 50 por ciento de los casos, autismo.

Anteriormente mutaron el gen en las neuronas cerebelosas conocidas como células de Purkinje, amortiguando la actividad de las células y causando problemas sociales similares al autismo y comportamientos repetitivos en los ratones (3). Estimular las células de Purkinje en una parte del cerebelo conocida como la cruz derecha 1, que se conecta a la corteza prefrontal media, resolvió las dificultades sociales de los ratones, pero no sus comportamientos repetitivos.

En julio en Nature Neuroscience, el equipo publicó nuevos resultados que muestran que la inhibición del vermis posterior, una parte diferente del cerebelo que también envía señales a la corteza prefrontal,  revierte los comportamientos repetitivos de los ratones en su lugar.

Inhibir cualquier parte del cerebelo estimula el exceso de actividad en el córtex prefrontal medio, los investigadores señalan. Y apisonar este exceso también reduce las dificultades sociales y los comportamientos repetitivos de los ratones. Inhibir el tálamo ventromedial, una región central donde convergen las señales del cerebelo antes de llegar a la corteza prefrontal, resuelve todos los comportamientos autistas de los animales.

Los resultados coinciden con la teoría predominante, de que el autismo surge de un desequilibrio de señales entre las neuronas, dice Tsai. Al sondear los circuitos neuronales y observar qué regiones del cerebro están demasiado activadas o amortiguadas, los investigadores pueden aprender más sobre los orígenes de este desequilibrio.

Sin embargo, el estudio revela sólo la mitad del cuadro, porque un conjunto diferente de neuronas se extiende en la dirección opuesta, desde la corteza hasta el cerebelo. Estas conexiones forman la otra mitad de un bucle que gobierna el comportamiento social. Tsai dice que su equipo también tiene la intención de manipular la actividad en esta mitad del circuito en futuros estudios.

Y el circuito también interactúa con otras regiones del cerebro. El cerebelo también se conecta con el área tegmental ventral, una región del cerebro involucrada en la codificación y procesamiento de las recompensas. Inhibir este circuito también hace a los ratones menos sociables, según un estudio del año pasado (4).

"El área tegmental ventral es una especie de centro de muchos dentro de la red más amplia de circuitos de sociabilidad distribuidos", dice Matthew Anderson, profesor asociado de patología en la Escuela de Medicina de Harvard, que no participó en el estudio del año pasado. Su propio trabajo ha demostrado que amortiguar la excesiva actividad neuronal en el área tegmental ventral, puede alterar la sociabilidad en un modelo de autismo en ratones (5).

En conjunto, los hallazgos muestran que el cerebelo, considerado clásicamente como un regulador de la función motriz, juega un papel crítico en los comportamientos sociales a través de sus conexiones con otras regiones del cerebro implicadas en el autismo, dice Aleksandra Badura, profesora adjunta de neurociencia en la Universidad Erasmus de Rotterdam, Países Bajos, que no participó en los estudios.

"Creo que esto es ahora un clavo en el ataúd para todos los que afirmaron que el cerebelo tiene precisamente esta función motora", dice Badura.

Acercando la imagen

Otro circuito se extiende desde la corteza prefrontal hasta una región del cerebro llamada amígdala basolateral, y también está relacionado con comportamientos sociales similares al autismo en los ratones (6). La actividad alterada en la amígdala está asociada con rasgos centrales del autismo, incluyendo dificultades en el procesamiento de la información social.

Usando un método llamado etiquetado retrógrado, los investigadores rastrearon señales de dos partes de la corteza prefrontal, las corticales infralímbica y preliminar, hasta la amígdala. La vía infralímbica era particularmente activa cuando los ratones interactuaban socialmente, mientras que las neuronas preliminares lo eran en menor medida.

Silenciar la corteza infralímbica o estimular la corteza preliminar, hizo que los ratones evitaran las interacciones sociales con otros ratones, según los investigadores, lo que sugiere que estos dos subcircuitos, juegan papeles antagónicos en la regulación del comportamiento social. Publicaron sus resultados en julio en Cell Reports.

En otra parte del experimento, los investigadores dieron a los ratones una leve descarga eléctrica de pie y vieron que activaba el circuito preliminar. Cuando más tarde reactivaron este circuito sin dar una descarga de pie, los ratones volvieron a evitar a otros ratones. Estos hallazgos sugieren que los dos subcircuitos codifican respuestas emocionales opuestas.

"Curiosamente, encontramos que diferentes subregiones de la corteza prefrontal tienen efectos diferenciales en el comportamiento de acercamiento social", dice el investigador principal Damon Page, profesor asociado de neurociencia en el Instituto de Investigación Scripps en Júpiter, Florida.

Los dos subcircuitos pueden conectarse a diferentes tipos de células en la amígdala que responden a estímulos positivos y negativos, especula Page.

Búsqueda de circuitos

A medida que los equipos continúan su búsqueda de circuitos neuronales relevantes para los rasgos sociales del autismo, necesitan abordar varias preguntas urgentes. Quizás la más importante de ellas es entender cómo estos circuitos neuronales se relacionan entre sí... y con todo el cerebro, dice Tsai.

"Hay toneladas y toneladas de regiones del cerebro que han sido implicadas [en el autismo]", dice. "Creo que es importante tratar de entender lo que es esa amplia red y luego dar un paso atrás y preguntar: ¿Qué está haciendo realmente?"

Para su propia investigación sobre el cerebelo, eso significa no sólo identificar los circuitos neuronales que son críticos para regular los comportamientos similares al autismo, sino también comprender cómo se produce esta regulación a nivel molecular, dice.

Otra pregunta que se plantea es qué tipo de intervenciones podrían dirigirse a estos circuitos neuronales en los humanos, dice Carlson. La amígdala, el tálamo y la corteza prefrontal contribuyen a los rasgos del autismo, pero se encuentran demasiado profundo dentro del cerebro para que las técnicas de estimulación cerebral no invasivas existentes, que típicamente entregan electricidad o pulsos magnéticos, manipulen la actividad cerebral.

La estimulación cerebral profunda, una técnica que implica el implante de pequeños electrodos dentro del cerebro, puede llegar a estas áreas, pero los investigadores no entienden aún los circuitos sociales lo suficientemente bien, como para poder usarla en ellos, dice Carlson.

La manipulación del cerebelo, que no es tan profundo, puede ofrecer una forma más factible de acceder a circuitos sociales más amplios afectados por el autismo, dice Tsai. Pero se necesitan más estudios para trazar en detalle los intrincados circuitos que conectan el cerebelo con otras regiones del cerebro.

"Es como un mapa de carreteras", dice. "Puedes arreglar una carretera, pero si hay miles de otras calles que son impactadas y cambiadas, no va a funcionar. En última instancia, necesitas saber el panorama general."

REFERENCIAS

1. Aum D.J. y T.S. Tierney Front. Biosci. 23, 162-182 (2018) PubMed.

2. Kelly E. et al. Nat. Neurosci. Epub antes de impresión (2020) PubMed.

3. Stoodley C.J. y otros. Nat. Neurosci. 20, 1744-1751 (2017) PubMed.

4. Carta I. et al. Science 363, eaav0581 (2019) PubMed.

5. Krishnan V. y otros. Nature 543, 507-512 (2017) PubMed.

6. Huang W.-C. y otros. Cell Rep. 32, 107899 (2020) PubMed.

TAGS: autismo, mapeo cerebral, conectividad, procesamiento de emociones, señales excitatorias, señales inhibidoras, circuitos neurales, corteza prefrontal, comportamiento repetitivo, desequilibrio de señales, déficits sociales, esclerosis tuberosa