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Los factores de esteroides maternos durante el embarazo están asociados con rasgos autistas




POR A. TSOMPANIDIS, E. AYDIN, E. PADAIGAITĖ, G. RICHARDS, C. ALLISON, G. HACKETT, T. AUSTIN, R. HOLT Y S. BARON-COHEN

Fuente: Molecular Autism | 08/07/2021

Fotografía: Pixabay



Molecular Autism volumen 12, número de artículo: 51 (2021)



Resumen


Antecedentes

Los esteroides sexuales prenatales se han asociado con el autismo en varios estudios clínicos y epidemiológicos. No está claro cómo esto se relaciona con los rasgos autistas de la madre y cuán temprano puede detectarse esto durante el embarazo y el desarrollo postnatal.



Métodos


Se recogió el suero materno de mujeres embarazadas (n = 122) antes o durante su primera cita ecográfica [media = 12,7 (SD = 0,7) semanas]. Se midieron mediante inmunoensayos las concentraciones de: testosterona, estradiol, sulfato de dehidroepiandrosterona, progesterona y globulina fijadora de hormonas sexuales, que se utilizó para calcular las fracciones libres de estradiol (FEI) y testosterona (FTI). Los valores estandarizados de coriogonadotropina humana (hCG) y de proteína plasmática A asociada al embarazo (PAPP-A) se obtuvieron de los registros clínicos correspondientes a las mismas muestras de suero. Las madres completaron el Cociente del Espectro Autista (AQ) y, en el caso de sus hijos, la Lista de Comprobación Cuantitativa del Autismo en Niños Pequeños (Q-CHAT) cuando los niños tenían entre 18 y 20 meses.



Resultados


El FEI se asoció positivamente con los rasgos autistas maternos en modelos univariantes (n = 108, r de Pearson = 0,22, p = 0,019) y de regresión múltiple (r semiparcial = 0,19, p = 0,048) controlando la edad materna y el diagnóstico de SOP. Los niveles de estradiol materno interactuaron significativamente con el sexo del feto en la predicción de las puntuaciones del Q-CHAT del lactante, con una relación positiva en los varones pero no en las mujeres (n = 100, término de interacción: r semiparcial = 0,23, p = 0,036) después de controlar por el AQ materno y otras covariables. Lo contrario se encontró para los valores estandarizados de hCG y las puntuaciones de Q-CHAT, con una asociación positiva en las mujeres pero no en los hombres (n = 151, término de interacción: r = -0,25, p = 0,005).



Limitaciones


El tamaño de la muestra de esta cohorte fue pequeño, con un potencial sesgo de constatación dado el reclutamiento electivo. Las covariables clínicas se controlaron en los modelos de regresión múltiple, pero se necesitan investigaciones adicionales para confirmar los hallazgos estadísticamente significativos en cohortes más grandes.



Conclusión


Los factores de esteroides maternos durante el embarazo están asociados con rasgos autistas en las madres y sus bebés.



Antecedentes


El autismo es un trastorno del neurodesarrollo que se caracteriza por dificultades en la comunicación social junto con intereses inusualmente restringidos, comportamientos repetitivos y una frecuente hipersensibilidad sensorial [4]. Las condiciones clínicas concurrentes son comunes e incluyen dificultades de aprendizaje, trastornos del sueño e intolerancias nutricionales [19]. El diagnóstico de autismo es posible a partir de los 18 meses de edad [27]. Los rasgos autistas existen a lo largo de un espectro en la población en general [11]. Esto puede medirse en la infancia, como demuestra la Lista de Control Cuantitativo del Autismo en Niños Pequeños (Q-CHAT), una nueva medida dimensional de los rasgos autistas que ha demostrado predecir el diagnóstico posterior de autismo en varios estudios de validación [2, 3, 43].


El autismo se diagnostica con más frecuencia en los varones que en las mujeres, a pesar de la creciente concienciación sobre su presentación diferencial en las mujeres [33]. Las razones de esta proporción de sexos probablemente reflejan tanto la biología prenatal (genética y esteroides sexuales) como las limitaciones de los métodos de diagnóstico actuales [32]. En la población general, existen, por término medio, diferencias de sexo en rasgos psicológicos específicos (por ejemplo, sistematización y empatía), que se desplazan hacia un perfil "masculino" en los individuos autistas de ambos sexos [8, 23].


Varias líneas de evidencia indican que las hormonas sexuales prenatales pueden mediar en la probabilidad de autismo. En primer lugar, un estudio de las diferencias neuroanatómicas entre cerebros autistas y neurotípicos reveló que las mujeres autistas tienen una estructura atípica en regiones que se solapan sustancialmente con las regiones sexualmente dimórficas de los controles neurotípicos. Esto sugiere que el autismo afecta a los cerebros femeninos en regiones relacionadas con la diferenciación sexual, que a su vez está regulada por las hormonas sexuales prenatales [31]. Este cambio masculino también es evidente en la infancia, como indican los estudios que muestran que los rasgos faciales de los niños y niñas autistas y sus hermanos están masculinizados en comparación con los controles neurotípicos [48, 49]. Los varones autistas también tienen niveles más altos de hormonas esteroides en el líquido amniótico, cuando se evaluaron en un análisis multivariante, así como niveles más altos de estrógenos en particular en los análisis univariantes de las mismas muestras de líquido amniótico [9, 10]. Además, los niveles de estradiol son elevados en el suero materno de los embarazos vinculados a un posterior diagnóstico de autismo en el niño [13].


Los rasgos y perfiles de desarrollo relacionados con el autismo también se han relacionado con los esteroides sexuales prenatales. Por ejemplo, los niveles prenatales de testosterona medidos durante la amniocentesis se correlacionan negativamente con la frecuencia del contacto visual a los 12 meses [34] y, el tamaño del vocabulario a los 18 y 24 meses [35], y se correlacionan positivamente con los intereses restringidos, la atención a los detalles [29] y con los rasgos autistas a los 18 y 48 meses [5, 6].


Los estudios epidemiológicos han revelado que el síndrome de ovario poliquístico (SOP) materno aumenta la probabilidad de autismo en sus hijos [16, 17, 30]. Este efecto no se debe principalmente a la genética compartida y se modula además por el sexo de la descendencia [15].


El síndrome de ovario poliquístico es un síndrome complejo que afecta a entre el 4 y el 20% de las mujeres en edad reproductiva (dependiendo de los criterios de diagnóstico) y que afecta a su fertilidad, metabolismo y regulación endocrina [44]. Se asocia especialmente con niveles basales más altos de andrógenos, así como con una desregulación endocrina más amplia durante el embarazo (por ejemplo, en la función placentaria) [37]. Las afecciones relacionadas con los esteroides, como el síndrome de ovario poliquístico y las complicaciones placentarias, también son más comunes en los autistas [17, 36, 40], y los adultos autistas muestran signos de desequilibrio de esteroides en varios tejidos [18, 28, 42]. Se necesitan más investigaciones para comprender la naturaleza y el momento de este desequilibrio endocrino en el autismo, así como para estudiar si se extiende al espectro más amplio de rasgos autistas en la población general.


El entorno prenatal muestra diferencias de base entre los sexos en la producción de esteroides a través de la placenta [21], así como en los marcadores de formación y función de la placenta, como la coriogonadotropina humana (hCG) [1, 20, 38]. Se han encontrado niveles atípicos en ambos en el suero materno de embarazos que dieron lugar a un niño autista, con niveles tanto más altos (para el estradiol) como más bajos (para el estriol) en comparación con los controles [13, 53]. Sin embargo, estos factores prenatales no se han estudiado junto con el sexo del feto y en relación con los rasgos autistas tanto de la madre como del niño.


Para evaluar todos estos factores prenatales, evaluamos tanto a las madres como a sus hijos en cuanto a rasgos autistas [mediante el Cociente del Espectro Autista (AQ) y el Q-CHAT, respectivamente] en una cohorte longitudinal. A continuación, comprobamos si los niveles de hormonas esteroides (estradiol, testosterona, DHEAS, progesterona) y los marcadores placentarios (por ejemplo, hCG) en el suero materno recogidos durante la primera cita de la madre en la ecografía predecían los rasgos autistas medidos en las madres durante el embarazo y en los bebés en el seguimiento de 18 meses.



Métodos


Reclutamiento de la cohorte


Las madres fueron reclutadas durante su embarazo, durante o inmediatamente antes de su ecografía rutinaria de 20 semanas [edad gestacional media de 20,3 (SD = 0,4) semanas], entre 2016 y 2018 en el Hospital Rosie, Cambridge University Hospitals NHS Foundation Trust [7]. Este estudio había sido aprobado por el Comité Central de Ética de Investigación del Este de Inglaterra de Cambridge (REC Ref 16/EE/0004) y el Departamento de Investigación y Desarrollo de los Hospitales Universitarios de Cambridge. Los criterios de inclusión para el estudio fueron los siguientes (1) poco/sin consumo de alcohol durante el embarazo, (2) no fumar ni consumir drogas recreativas durante el embarazo, y (3) un embarazo único de un feto (4) cuyas mediciones indicaban que su tamaño era apropiado para la edad gestacional [sin restricción del crecimiento intrauterino (RCIU) o grande para la edad gestacional (PEG)]. Para la parte postnatal del estudio, se pidió a los padres de todos los nacimientos únicos vivos que participaran en una serie de seguimientos del desarrollo durante los dos primeros años de vida de su hijo. Las madres participantes también dieron su consentimiento informado para acceder a todos sus registros clínicos relacionados con el embarazo, los resultados de las pruebas y las muestras biológicas que se obtuvieron durante la atención clínica rutinaria de su embarazo (tanto las adquiridas antes como después del punto de reclutamiento).



Recogida de datos clínicos


Las muestras de suero habían sido recogidas al final del primer trimestre [edad gestacional media de 12,7 (SD = 0,7) semanas desde la concepción] por un flebotomista especializado en el Hospital Rosie, Cambridge. Inicialmente se analizaron los niveles de coriogonadotropina humana (hCG) y el péptido alfa asociado al embarazo (PAPP-A) como parte de un programa nacional de cribado de biomarcadores del síndrome de Down y otras afecciones, y el suero restante se almacenó a - 80 °C. Estas muestras se vincularon retrospectivamente a las madres participantes, tras su reclutamiento a las 20 semanas de gestación aproximadamente. Posteriormente, se descongelaron un total de n = 122 de estas muestras y se transfirieron a viales separados (alícuotas de 1 ml por muestra), que se anonimizaron y se enviaron para realizar análisis adicionales en el Laboratorio de Ensayos Bioquímicos Básicos (CBAL) del Hospital Addenbrookes de Cambridge. Éstas correspondían a un subconjunto de la cohorte del estudio (n = 219) (Fig. 1), ya que, en muchos casos, el suero se había agotado o desechado después de las pruebas prenatales de rutina antes del reclutamiento.



Figura 1



Diagrama de flujo del estudio, mostrando los diferentes tamaños de las cohortes para cada comparación de los rasgos autistas (AQ o Q-CHAT) con las mediciones prenatales (hormonas esteroides o marcadores placentarios)



Además, se pidió a las madres que rellenaran un Cuestionario de la Historia del Embarazo (PHQ) en el momento del reclutamiento [edad gestacional media de 20,3 (SD = 0,4) semanas]. El PHQ es un inventario de autoinforme diseñado para recoger información sobre las condiciones metabólicas, reproductivas y de diagnóstico clínico de las madres relativas a su embarazo actual, así como a los anteriores. El hirsutismo materno se determinó mediante la pregunta "Durante su edad adulta, ¿ha encontrado vello grueso y oscuro que crezca en alguna de las siguientes zonas?", seguida de dibujos de varias zonas del cuerpo propensas al crecimiento secundario de vello (por ejemplo, el pecho, la parte inferior de la cara y las extremidades superiores o inferiores), como se ha descrito en estudios anteriores [12].


Tras el parto, también se recogieron los registros de nacimiento que contenían información sobre el peso del neonato y la edad gestacional al nacer.



Ensayos adicionales


Se evaluó la concentración de los siguientes esteroides y péptidos: Testosterona (T), Estradiol (E2), Dehidroepiandrosterona sulfato (DHEAS), Progesterona (P), Globulina fijadora de hormonas sexuales (SHBG). Las muestras se analizaron en un analizador de inmunoensayo automatizado DiaSorin Liaison® XL utilizando un inmunoensayo de quimioluminiscencia competitivo de un solo paso para cada hormona y dos anticuerpos monoclonales para cada péptido. Todos los reactivos, estándares y consumibles son los suministrados por DiaSorin [DiaSorin S.p.A, 13040 Saluggia (VC), Italia]. Los datos de precisión de la calidad de los lotes y los umbrales de concentración de detección para cada ensayo se indican en el archivo adicional 1 (archivo adicional 1: tabla S1).



Rasgos autistas


Se pidió a las madres que completaran el Cociente del Espectro Autista (AQ)-versión para adultos [11] durante o inmediatamente después de su ecografía de rutina de 20 semanas en el Hospital Rosie [edad gestacional media de 20,3 (SD = 0,4) semanas]. Además, se invitó a los padres por correo electrónico a completar una versión en línea de la Lista de verificación cuantitativa para el autismo en niños pequeños (Q-CHAT) [3] después de que su bebé alcanzara los 18 meses de edad (media = 570,6 días, SD = 21,8 días).


Todos los datos del estudio se recogieron y gestionaron utilizando las herramientas de captura de datos electrónicos REDCap alojadas en la Universidad de Cambridge [24, 25].



Análisis estadístico


Las distribuciones de los rasgos autistas (AQ materno y Q-CHAT infantil) se evaluaron en busca de valores extremos, definidos por un intervalo de tres veces el rango intercuartil. Si estaban presentes, se redujeron al valor más alto posible dentro del intervalo para facilitar las pruebas estadísticas.


Todos los valores de concentración de hormonas esteroideas presentaban diversos grados de asimetría positiva y se transformaron en logaritmos para reducirlos y facilitar las pruebas estadísticas posteriores mediante regresión lineal. A continuación, se conservaron los valores atípicos en el análisis para mantener la heterogeneidad clínica. Los valores de coriogonadotropina humana (hCG) y del péptido alfa asociado al embarazo (PAPP-A) se obtuvieron de los registros clínicos de las participantes. Éstos habían sido estandarizados según el múltiplo de la mediana (MoM) por el Departamento de Cribado Prenatal de la Fundación según la edad materna, la edad gestacional y las medias nacionales [46, 54].


El análisis multivariante se realizó calculando las puntuaciones compuestas de las fracciones libres de estradiol (E2) y testosterona (T), y estimando la esteroidogénesis global. El índice de testosterona libre (FTI) y el índice de estradiol libre (FEI) se calcularon mediante las siguientes fórmulas (todas las concentraciones en nmol/L) y luego se transformaron en logaritmos para su posterior análisis estadístico, como se sugirió anteriormente [45]:


FEI:(100∗[E2])/([SHBG])

FTI:(100∗[T])/([SHBG])


Se utilizó el análisis de factores latentes (paquete 'nFactors') para identificar el número óptimo de factores esteroidogénicos comunes en función de su matriz de correlación. Los valores del factor esteroidogénico predicho se calcularon para cada individuo mediante el método "Bartlett", basándose en las cargas predichas.


Se evaluaron una serie de características clínicas y covariables de grupo para su asociación por pares con los rasgos autistas. En los casos de rasgos binarios, las diferencias se comprobaron mediante pruebas t de Student. Entre ellas se incluía la comorbilidad con el síndrome de ovario poliquístico o los antecedentes familiares de autismo, definiéndose estos últimos como presentes si las madres participantes declaraban tener un pariente de primer grado (incluido el hijo anterior) al que se le había diagnosticado autismo. Se elaboró una puntuación de la gravedad clínica del hirsutismo materno basada en las respuestas del Cuestionario de la Historia del Embarazo (PHQ), que las madres participantes completaron tras el parto. Una puntuación de 1 denotaba la selección de un área de crecimiento excesivo de vello y 2 denotaba más de un área. Éstas se trataron además como variables de grupo (es decir, "sin hirsutismo", "una zona", "más de una zona") y se utilizaron en las comparaciones de cohortes en cuanto a niveles hormonales y rasgos autistas.


Las hormonas circulantes se transformaron en logaritmos y se evaluó su asociación con los rasgos autistas. Para el AQ, se utilizaron primero las correlaciones de Pearson por pares y luego se siguió con un modelo de regresión lineal con el AQ como variable de resultado y las siguientes variables de predicción: concentración hormonal, edad materna, comorbilidad con SOP. Para tener en cuenta las posibles asociaciones subyacentes entre el sexo del lactante y las puntuaciones de Q-CHAT, sólo se utilizaron modelos de regresión múltiple en los que se añadió un término de interacción entre el sexo del lactante y la concentración hormonal (para cada hormona por separado), con las puntuaciones de Q-CHAT como resultado, y la adición de las siguientes covariables: edad materna, SOP materno, puntuaciones de AQ materno y edad del lactante en el momento de la evaluación ajustada por la edad gestacional al nacer. Los antecedentes familiares de autismo no se incluyeron como covariable en estos modelos, dado el escaso número de madres con un familiar de primer grado diagnosticado que también disponía de suero para los ensayos hormonales (n = 1 solapamiento).


Se utilizaron el mismo enfoque y los mismos modelos al examinar las medidas compuestas de hormonas, a saber, el IEF, el IEF y los factores definidos por el análisis factorial no supervisado de las hormonas esteroideas.


Para garantizar su validez, los modelos de regresión múltiple con resultados significativos para AQ o Q-CHAT se sometieron a pruebas adicionales de heteroscedasticidad mediante la prueba de Breusch-Pagan y de no normalidad de sus residuos mediante la prueba de Shapiro-Wilk (archivo adicional 1: tabla S8).



Resultados


Características de la cohorte y rasgos autistas


De las n = 219 mujeres embarazadas que consintieron en participar en el estudio, n = 17 tenían un pariente de primer grado con autismo, n = 26 habían sido diagnosticadas con SOP, y n = 89 respondieron positivamente a tener un crecimiento excesivo de vello corporal en el pasado. La edad media global de las madres era de 32,4 años (DE = 4,54). De esta cohorte, n = 189 completaron el Cociente del Espectro Autista (AQ), con puntuaciones que iban de 1 a 47 (media = 14,63, SD = 8,11) (Fig. 1).


Las mujeres con antecedentes familiares de autismo tenían una puntuación de AQ significativamente más alta [n = 13, media = 28 (SD = 14,36)] en comparación con las mujeres sin ningún familiar de primer grado con autismo [n = 176, media = 13,64 (SD = 6,51)] (D de Cohen = 1,98, p = 0,004) (Tabla 1). De las mujeres que respondieron a ambos cuestionarios, las que informaron de un exceso de vello corporal en más de una zona de su cuerpo (n = 51) también tenían puntuaciones AQ significativamente más altas [media = 16,8 (SD = 6,7)], que las que no tenían ningún signo de crecimiento excesivo de vello corporal [n = 109, media = 13,8 (SD = 8,9)] (D de Cohen = 0,36, p = 0,021) (Fig. 2A). Este efecto persistió después de controlar los antecedentes familiares de autismo, la edad materna y el diagnóstico de SOP mediante un modelo de regresión lineal [Beta = 1,9 (SE = 0,67), r semiparcial = 0,18, p = 0,005] (Archivo adicional 1: Tabla S2).


Tabla 1. Características de la cohorte y asociaciones entre factores clínicos/demográficos y rasgos autistas


(Véase, en inglés, en el siguiente enlace)


https://molecularautism.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13229-021-00453-7/tables/1



Figura 2



Gráficos de caja que muestran la distribución de A rasgos autistas maternos (AQ) y B niveles de estradiol libre (FEI), según la historia clínica de hirsutismo. Las mujeres que declararon dos o más zonas corporales afectadas tenían niveles significativamente más altos tanto de AQ (p = 0,021) como de FEI (p = 0,025)



De estos embarazos, n = 178 de los bebés fueron seguidos con el Q-CHAT cuando tenían más de 18 meses de edad (rango 541-671 días después del nacimiento), siendo la mayoría evaluados entre los 18 y los 20 meses (media = 570 días, SD = 21,3 días) (Fig. 1). Antes del análisis estadístico, la edad de los bebés se ajustó de acuerdo con la edad gestacional al nacer de cada uno de ellos (media = 39,56, DT = 1,5 semanas postconcepción).


En cuanto a las puntuaciones del Q-CHAT, se observó un valor extremo en la distribución (Q-CHAT = 71), que se redujo al valor más alto dentro de un intervalo de tres veces el rango intercuartil (Q-CHAT = 53), con el fin de reducir la asimetría y facilitar las comparaciones estadísticas.


No hubo diferencias significativas entre las puntuaciones del Q-CHAT de los bebés varones [media = 30,35 (SD = 8,13)] y las mujeres [media = 29,63 (SD = 7,58)] en este momento de la evaluación (D de Cohen = 0,09, p = 0,54).


Las puntuaciones del Q-CHAT estaban significativamente correlacionadas con las puntuaciones del AQ materno (r de Pearson = 0,21, p = 0,008) (archivo adicional 1: Fig. S1).



Covariables hormonales y análisis de factores


Las concentraciones hormonales sólo estaban disponibles en subconjuntos de la cohorte de mujeres que consintieron en el estudio. Esto difería ligeramente en el caso de los marcadores placentarios que formaban parte del cribado prenatal rutinario (hCG y PAPP-A) y de las mediciones del nivel de esteroides, que se analizaron con fines de investigación en la muestra de suero restante de cada participante (Fig. 1).


Las muestras de suero materno analizadas correspondían a un estrecho período de gestación entre el final del primer y el principio del segundo trimestre (media = 12,7 semanas, SD = 0,8 semanas). Las hormonas circulantes mostraron diversos grados de correlación entre sí (Fig. 3) y con otras variables demográficas y clínicas. La testosterona, la DHEAS y la progesterona se correlacionaron positivamente con la edad materna (archivo adicional 1: tabla S3). El análisis factorial no supervisado demostró que se podía derivar un factor latente común a partir del estradiol, la testosterona y la DHEAS, que representan el 32% de la varianza total de los niveles hormonales. Los valores de este "factor esteroidogénico" se estimaron para cada participante basándose en las cargas del factor y en las concentraciones de esteroides (archivo adicional 1: figura S2).



Figura 3



Mapa de calor y dendrograma de las correlaciones por pares de las concentraciones hormonales transformadas en logaritmos. Los valores indican los coeficientes de correlación de Pearson



Las mujeres con SOP también tenían niveles significativamente más altos de estradiol y progesterona, pero niveles más bajos de SHBG, en comparación con las mujeres que no padecían la enfermedad (archivo adicional 1: tabla S4). La edad materna se correlacionó positivamente con la progesterona, pero negativamente con la testosterona, el FTI y la DHEAS (archivo adicional 1: tabla S4). Las mujeres con antecedentes de hirsutismo en más de una zona de su cuerpo también tenían niveles significativamente más altos de estradiol (D de Cohen = 0,47, p = 0,034) y FEI (D de Cohen = 0,51, p = 0,025), así como valores predichos más altos para el factor esteroide latente (D = 0,50, p = 0,028) (Fig. 2B).



Asociaciones entre las hormonas y la puntuación AQ materna


La asociación entre las hormonas en el suero materno y los rasgos autistas maternos se investigó mediante el coeficiente de correlación de Pearson univariante y con regresión múltiple (RM) controlada por la edad materna y el diagnóstico de SOP (Tabla 2). La FEI se correlacionó significativamente con la puntuación de AQ materna utilizando ambos métodos (MR: r semiparcial = 0,19, p = 0,048) (Fig. 4A). Los niveles de estradiol se asociaron con la AQ en la correlación de Pearson (r = 0,20, p = 0,036), pero esto no fue estadísticamente significativo en el modelo de regresión múltiple que controlaba otras covariables (MR: r semiparcial = 0,11, p = 0,25).



Tabla 2. Correlación de Pearson (hormona y AQ) y modelos de regresión múltiple (MR) para predecir las puntuaciones de AQ, controlando la edad materna y el diagnóstico de SOP


(Véase, en inglés, en el siguiente enlace)


https://molecularautism.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13229-021-00453-7/tables/2



Figura 4



Diagramas de dispersión con modelos de ajuste lineal para A la asociación entre el estradiol libre materno (FEI) y la puntuación de AQ, y B la asociación entre el estradiol materno y el Q-CHAT; se presentan modelos lineales separados para cada sexo y muestran interacciones significativas con el sexo del bebé en el caso del Q-CHAT del bebé



Asociaciones entre las hormonas y las puntuaciones de Q-CHAT de los bebés


Se estudiaron las concentraciones de niveles hormonales transformadas en logaritmos en relación con el Q-CHAT infantil con modelos de regresión lineal múltiple que controlaban el peso al nacer, el SOP materno, el CI materno y la edad del lactante en el momento del Q-CHAT, ajustados por la edad gestacional al nacer. La interacción entre la concentración hormonal y el sexo del lactante también se utilizó como variable en el mismo modelo (Tabla 3). El sexo del lactante moderó la asociación entre los niveles de estradiol materno y las puntuaciones del Q-CHAT, con una asociación positiva para el Q-CHAT en los varones pero no en las mujeres (hormona por sexo: r semiparcial = 0,23, p = 0,036) (Tabla 3; Fig. 4B).


Tabla 3. Modelos de regresión múltiple para predecir las puntuaciones de Q-CHAT y tener en cuenta una interacción hormona-por-sexo, controlados además por el CI materno, el diagnóstico de SOP, la edad materna, el peso al nacer y la edad del bebé en el momento de la evaluación de Q-CHAT, ajustada por la edad gestacional al nacer


(Véase, en inglés, en el siguiente enlace)


https://molecularautism.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13229-021-00453-7/tables/3


Los valores estandarizados de hCG MoM se asociaron significativamente con las puntuaciones de Q-CHAT, con un efecto moderador significativo para el sexo del lactante (hormona por sexo: r semiparcial = -0,26, p = 0,005). Este efecto siguió el patrón opuesto al del estradiol, con una relación positiva en las hembras pero no en los varones (Tabla 3).


Todos los modelos de regresión múltiple que arrojaron resultados significativos (tanto para AQ como para Q-CHAT) superaron las pruebas de los supuestos de homocedasticidad y normalidad de los residuos (resultados completos del modelo: archivo adicional 1: tablas S6-S8).



Discusión


Este es el primer estudio clínico longitudinal que informa sobre el perfil endocrino de las mujeres embarazadas y cómo éste se relaciona con sus propios rasgos autistas y con los rasgos autistas de sus bebés. En primer lugar, encontramos que la fracción de estradiol libre circulante (FEI) durante el embarazo se correlacionó positivamente con los rasgos autistas de las mujeres neurotípicas embarazadas. En segundo lugar, descubrimos que el estradiol materno se asociaba con los rasgos autistas de los bebés (medidos por el Q-CHAT) de forma dependiente del sexo, con una correlación positiva en los hombres pero no en las mujeres. En tercer lugar, descubrimos que ocurría lo contrario con los valores estandarizados de hCG MoM, donde se observaba una correlación negativa con las puntuaciones del Q-CHAT en los varones. Estas asociaciones con el neurodesarrollo temprano fueron independientes de la puntuación AQ de la madre o del estado del SOP, así como de otras características del bebé como el peso al nacer o la edad en el momento de la evaluación. Por último, este es el primer estudio longitudinal que muestra una correlación positiva significativa entre los rasgos autistas de la madre y del bebé, medidos por el AQ y el Q-CHAT, respectivamente.


La asociación entre el estradiol libre circulante y el AQ materno fue independiente de la edad materna o del diagnóstico de SOP. Además, las mujeres con antecedentes clínicos de crecimiento excesivo de vello corporal en más de una zona del cuerpo también tenían puntuaciones de rasgos autistas significativamente más altas, así como niveles más altos de estradiol circulante y FEI (Fig. 2). Esto es coherente con estudios anteriores que informaron de tasas más altas de síntomas relacionados con la exposición a esteroides, como el hirsutismo en mujeres autistas [40]. La correlación entre el IEF y el AQ fue independiente del estado de diagnóstico del SOP, y las mujeres diagnosticadas con SOP no tuvieron puntuaciones más altas en el AQ (Tabla 1). Esto puede deberse a una potencia estadística reducida (n = 13 con diagnóstico de SOP) o al hecho de que todas las mujeres de esta cohorte no tenían un diagnóstico de autismo en sí mismas y no presentaban desafíos significativos en cuanto a la fertilidad, al contrario de lo que ocurría en estudios anteriores que encontraron una relación entre el SOP y el autismo [17].


En este estudio no hubo asociación entre los niveles de testosterona o el FTI y los rasgos autistas maternos. La testosterona se correlacionó positivamente con el estradiol (archivo adicional 1: tabla S3), pero no difirió entre las mujeres con y sin SOP, ni se correlacionó con un historial clínico de hirsutismo. Estudios anteriores también han demostrado que los niveles de testosterona circulante medidos en un único punto temporal no siempre se correlacionan estrechamente con sus parámetros clínicos asociados, como el crecimiento del pelo [39]. Especialmente durante el embarazo, los niveles de estradiol pueden ser más informativos desde el punto de vista clínico, ya que la testosterona es rápidamente aromatizada en estradiol por la placenta. El estradiol podría entonces interpretarse como el producto final de una esteroidogénesis más amplia y podría ser un mejor biomarcador de la "esteroidopatía" indicada previamente por estudios epidemiológicos de mujeres autistas [40].


Este es también el primer estudio que investiga las hormonas circulantes en el suero materno en relación con los rasgos autistas de sus hijos, medidos entre los 18 y los 20 meses de edad mediante el Q-CHAT. Este cuestionario fue desarrollado para permitir a los padres cuantificar los rasgos autistas, alejándose de un formato binario restrictivo de ítems hacia un formato Likert. Hasta la fecha, el Q-CHAT ha sido validado en varios estudios. Curiosamente, el Q-CHAT también muestra diferencias de sexo en los rasgos autistas tempranos, con los varones puntuando significativamente más alto que las mujeres en cohortes más grandes [2, 3, 41, 43].


Las limitaciones del presente estudio incluyen el tamaño relativamente pequeño de la muestra, así como el posible sesgo de constatación dado el proceso voluntario de reclutamiento. Además, las puntuaciones de AQ y Q-CHAT fueron calificadas por la propia madre. Esto se abordó controlando el AQ materno cuando se estudiaron las asociaciones entre las hormonas y las puntuaciones del Q-CHAT del bebé. Los ítems del AQ-Adulto y del Q-CHAT también son sustancialmente diferentes, ya que este último se refiere a hitos de comportamiento y desarrollo que son específicos de los bebés en lugar de a intereses y rasgos de personalidad que son más evidentes en la edad adulta. Además, los resultados del presente estudio pueden haber sido inflados por errores de tipo I, ya que los umbrales de los valores p no fueron corregidos para las pruebas múltiples. Sin embargo, los hallazgos sobre el estradiol fueron consistentes tanto para los resultados maternos como para los infantiles (Fig. 4), se reflejaron en las diferencias de hirsutismo clínico (Fig. 2), y están en concordancia con los observados en otros estudios de autismo clínico [10, 13]. El alto grado de correlación entre muchas de las hormonas evaluadas (Fig. 3) también indica un marco funcional y regulador común. Por lo tanto, las pruebas de asociación para las hormonas individuales pueden no ser totalmente independientes, sino que se ven afectados por un factor común steroidogenic como se informó anteriormente [9]. Se justifica la replicación de estos resultados en una cohorte más grande e independiente para confirmar su validez.



Conclusiones


Este es el primer estudio longitudinal que informa de las asociaciones entre los factores esteroidogénicos maternos y los rasgos autistas tanto de la madre como de su hijo, observándose efectos moderadores significativos del sexo para este último. Se necesitan investigaciones adicionales para replicar estos hallazgos, para establecer cómo la esteroidogénesis materna puede afectar al neurodesarrollo fetal, y para determinar cómo estos procesos interactúan con la genética para aumentar desproporcionadamente la responsabilidad del autismo en los varones.



Disponibilidad de datos y materiales


Los conjuntos de datos generados y/o analizados durante el presente estudio no están disponibles públicamente debido a la limitada aprobación ética del estudio clínico más amplio (CUSP) por parte de la CUH y al consentimiento específico proporcionado por los participantes. Pueden estar disponibles a través del autor correspondiente si se solicita de forma razonable y a la espera de la aprobación de cualquier análisis futuro por parte de la CUH.



Abreviaturas


AQ:

Cociente del Espectro Autista


BDNF:

Factor neurotrófico derivado del cerebro


CBAL:

Laboratorio de Ensayos Bioquímicos Básicos


CUSP:

Proyecto de ultrasonidos para hermanos y padres de Cambridge


DHEAS:

Sulfato de dehidroepiandrosterona


E2:

Estradiol


FEI:

Índice de estradiol libre


FTI:

Índice de testosterona libre


hCG:

Gonadotropina coriónica humana


RCIU:

Restricción del crecimiento intrauterino


AGL:

Grande para la edad gestacional


MdM:

Múltiplo de la mediana


P:

Progesterona


PAPP-A:

Péptido alfa asociado al embarazo


SOP:

Síndrome de ovario poliquístico


PHQ:

Cuestionario de la historia del embarazo


Q-CHAT:

Lista de comprobación cuantitativa del autismo en niños pequeños


SD:

Desviación estándar


SHBG:

Globulina fijadora de hormonas sexuales



Referencias

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Agradecimientos

Los autores desean expresar su agradecimiento a Sally Goodburn (Unidad de Cribado Prenatal), Keith Burling y Peter Barker (Laboratorio de Ensayos Bioquímicos del Núcleo) por su ayuda en la manipulación de las muestras de suero, la entrega y los ensayos hormonales. Además, deseamos agradecer al Dr. Simon R White su asesoramiento y apoyo estadístico.


Financiación

Esta investigación en particular fue financiada en parte por el Wellcome Trust (SUBVENCIÓN No. RNAG/528, código de bloque: 214322\Z\\Z). Fondos adicionales fueron proporcionados por el Autism Research Trust (ART, número de caridad registrado: 1136737, Reino Unido) a través de subvenciones de propósito específico (RNAG/425) para la realización de estudios clínicos relacionados con los biomarcadores del autismo temprano. A los efectos del acceso abierto, los autores han aplicado una licencia pública de copyright CC BY a cualquier versión del manuscrito aceptado por el autor que surja de esta presentación. AT está financiado por la Peterhouse Graduate Studentship. SBC está financiado por el Autism Research Trust, la Templeton World Charitable Foundation y el NIHR Biomedical Research Centre de Cambridge, durante el periodo de este trabajo. El SBC también recibe financiación de la Empresa Conjunta de la Iniciativa de Medicamentos Innovadores 2, en virtud del acuerdo de subvención nº 777394. La JU recibe apoyo del programa de investigación e innovación Horizonte 2020 de la Unión Europea y de EFPIA, AUTISM SPEAKS, Autistica y SFARI. Su investigación también cuenta con el apoyo del programa Applied Research Collaboration East of England (ARC EoE) del National Institute of Health Research (NIHR). Las opiniones expresadas son las de los autores, y no necesariamente las del NIHR, el NHS o el Departamento de Salud y Asistencia Social.


Información del autor

Notas del autor

R. Holt y S. Baron-Cohen son los últimos autores conjuntos


Afiliaciones

Centro de Investigación del Autismo, Departamento de Psiquiatría, Universidad de Cambridge, Cambridge, Reino Unido


A. Tsompanidis, E. Aydin, E. Padaigaitė, G. Richards, C. Allison, R. Holt y S. Baron-Cohen


Departamento de Ciencias Psicológicas Clínicas, Facultad de Psicología y Neurociencia, Universidad de Maastricht, Maastricht, Países Bajos


E. Padaigaitė


Escuela de Psicología, Facultad de Ciencias Médicas, Universidad de Newcastle, Newcastle upon Tyne, Reino Unido


G. Richards


The Rosie Hospital, Cambridge University Hospitals Foundation Trust, Cambridge, Reino Unido


G. Hackett y T. Austin