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Mutaciones en un gen relacionado con el autismo causan daños en las membranas


Superficie puntiaguda: Las células renales cultivadas que expresan TAOK1 mutado desarrollan una plétora de extensiones anormales de la membrana de la superficie celular./ Cortesía de Smita Yadav



POR HOLLY BARKER

Fuente: Spectrum | 19/01/2023

Fotografía: Smita Yadav



La membrana neuronal es un lugar dinámico. Cambia continuamente de forma, abultándose hacia fuera para brotar antenas que guían el movimiento celular


La membrana neuronal es un lugar dinámico. Cambia continuamente de forma, abultándose hacia fuera para brotar antenas que guían el movimiento celular o ramificaciones que conectan con otras neuronas, en un proceso orquestado por proteínas remodeladoras de la membrana.


TAOK1, un gen muy relacionado con el autismo y otros trastornos del neurodesarrollo, ayuda a moldear la membrana, y las mutaciones en el gen deforman la superficie neuronal, según muestra un nuevo estudio. Esas irregularidades podrían contribuir a rasgos básicos asociados a mutaciones en TAOK1, como la discapacidad intelectual.


El gen pertenece a una familia de tres TAO quinasas que añaden grupos fosfato a las proteínas señalizadoras. Las tres enzimas contribuyen al desarrollo cerebral, y las mutaciones que alteran su función se han relacionado con el autismo en trabajos anteriores. Por ejemplo, TAOK2, situada en un trozo del cromosoma 16 que falta en algunos autistas, regula la migración neuronal.


"Cuando la gente habla de los TAOK, en cierto modo los agrupa y piensa que hacen lo mismo", dice la investigadora principal, Smita Yadav, profesora adjunta de farmacología en la Universidad de Washington en Seattle. "Pero nuestro trabajo demuestra que son proteínas muy diferentes que hacen cosas muy distintas".


Estudios anteriores insinuaban el posible papel de TAOK1 en el cableado neuronal. El aumento de los niveles del gen TAOK1 en ratones distorsiona las espinas dendríticas, y el agotamiento de la versión invertebrada de la proteína en moscas de la fruta da lugar a dendritas sobredimensionadas e hiperconectividad. Pero no estaba claro cómo las mutaciones en TAOK1 desencadenan los cambios en la conectividad.


En el nuevo estudio, los investigadores se centraron en cuatro mutaciones relacionadas con el autismo u otros trastornos del neurodesarrollo y que impiden que TAOK1 fosforile sus dianas. El equipo descubrió que las neuronas cultivadas y las células renales humanas que expresaban estas versiones "muertas por quinasa" del gen presentaban protuberancias en forma de tentáculos por toda la superficie celular. Las estructuras se hiperextendían hasta que se rompían, ensuciando el medio de cultivo con restos.


Investigaciones posteriores revelaron que TAOK1 se une a la membrana plasmática y se disocia uniéndose a sí mismo un grupo fosfato. Incapaces de autofosforilarse, los mutantes muertos por quinasa no pueden desconectarse para desprenderse de la membrana. Atrapados en la superficie celular, los mutantes TAOK1 moldean excesivamente la capa externa de la célula, recubriéndola de protuberancias.


Cambio de forma: TAOK1 (azul) se une a la membrana plasmática de las neuronas del hipocampo de embriones de rata y la moldea./ Imagen cortesía de N. Beeman, et al.


"Es interesante que TAOK1 y TAOK2 sean tan complementarios y tengan funciones que se solapan, pero que también tengan papeles muy diferentes", afirma Karun Singh, profesor asociado de bioquímica y ciencias biomédicas de la Universidad McMaster de Hamilton (Canadá), que no participó en el estudio. "Sin duda, merece la pena seguir investigando", añade.


Los resultados se publicaron el 3 de enero en Science Signaling.


Las células que expresaban TAOK1 mutado desarrollaron dendritas con menos ramificaciones y más cortas, lo que sugiere que la remodelación alterada de la membrana podría afectar a la formación de sinapsis. Según Yadav, las protuberancias también podrían extraviar proteínas sinápticas, como los receptores AMPA. Pero se necesitan estudios futuros para confirmar si las contorsiones de la membrana subyacen a los cambios de conectividad observados en modelos animales, añade.


"Desde el punto de vista mecánico, han dado en el clavo en al menos una de las funciones de TAOK1", afirma Froylan Calderón de Anda, jefe del grupo de investigación sobre desarrollo neuronal del Centro Médico Universitario Hamburg-Eppendorf (Alemania), que no participó en el estudio. Pero se necesitan más datos, idealmente de modelos animales, para determinar cómo afectan las estructuras anormales al cableado neuronal, afirma.


El equipo de Yadav tiene previsto seguir investigando los efectos de las mutaciones de TAOK1 en células que reflejen mejor cómo se producen esas mutaciones en las personas, que suelen ser portadoras de una sola copia alterada; hasta ahora, los investigadores han utilizado células que contenían dos copias funcionales y una versión mutada expresada a niveles artificialmente altos. El siguiente paso, según Yadav, es mutar una sola copia del gen mediante CRISPR en neuronas cultivadas a partir de células madre humanas.


De este modo, el equipo podrá comprobar el potencial de los fármacos activadores de quinasas. "Las proteínas quinasas son dianas farmacológicas magníficas", afirma Patrick Eyers, catedrático de Bioquímica de la Universidad de Liverpool (Reino Unido), que no participó en el estudio. Las moléculas capaces de remodelar la TAOK1 podrían reactivar la proteína y ayudar a esculpir la membrana plasmática, añade. Los enfoques genéticos que aumentan la expresión de la copia funcional, como los oligonucleótidos antisentido, también pueden tener potencial, afirma Yadav.


Los investigadores también están estudiando los efectos de las mutaciones de TAOK1 que no inhiben la actividad quinasa. Un trabajo inédito del laboratorio sugiere que estas mutaciones tienen efectos distintos, que podrían asociarse a rasgos diferentes. Este resultado implica que una terapia dirigida a una mutación puede no ser eficaz para todas, afirma Yadav.


Cite este artículo: https://doi.org/10.53053/ZZFF4158



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