Silenciar el "exón de veneno" elimina las convulsiones mortales en los ratones

Mejores resultados: aumentar la expresión de un canal de sodio en un modelo de ratón del síndrome de Dravet reduce las posibilidades de que un ratón tenga un ataque fatal del 77% al 3%. sidsnapper / Getty Images

POR ANGIE VOYLES ASKHAM

Fuente: Spectrum / 24/09/2020

Fotografía: sidsnapper / Getty Images

Un nuevo tratamiento frena las convulsiones mortales en un modelo de ratón del síndrome de Dravet, una forma grave de epilepsia, según un nuevo estudio (1). Un ensayo clínico está evaluando la seguridad del medicamento en niños con el síndrome.

El síndrome de Dravat suele ser causado por una mutación en una copia del gen SCN1A. Sin dos copias de trabajo del gen, las personas con el síndrome producen cantidades insuficientes de un canal de sodio en el cerebro. Esta insuficiencia puede causar convulsiones y muerte súbita e inesperada por epilepsia (SUDEP) (2). Algunas personas con el síndrome también tienen autismo y retrasos en el desarrollo, posiblemente como resultado de los ataques.

El nuevo medicamento, que consiste en piezas cortas de ARN llamadas moléculas "antisentido", contrarresta los efectos de las mutaciones del SCN1A. Las moléculas potencian la expresión de la copia intacta del SCN1A, permitiendo a las células producir niveles normales del canal de sodio que el gen codifica. Lo hacen silenciando un "exón venenoso" en el SCN1A, una secuencia de ADN que normalmente limita la expresión del gen.

En ratones modelo del síndrome de Dravet, la droga disminuyó significativamente la frecuencia del SUDEP, según el nuevo trabajo, reduciendo la probabilidad de tener un ataque fatal durante los primeros 90 días de vida del 77 al 3 por ciento.

"Este es un punto de inflexión en el mundo de la epilepsia", dice Scott Perry, director médico de neurología y de la Clínica de Epilepsia Genética del Cook Children's en Fort Worth, Texas, quien no participó en el estudio.

Muchas personas con síndrome de Dravet dependen de alguna combinación de medicamentos anticonvulsivos, tratamientos basados en el cannabidiol y dietas especiales para tratar de mantener sus convulsiones bajo control. El nuevo enfoque ofrece, en cambio, una manera de corregir el problema subyacente, dice Perry. Como resultado, no sólo puede disminuir el número de convulsiones y la posibilidad de SUDEP, sino también prevenir algunos de los problemas de comportamiento, sueño y cognitivos que pueden resultar de las repetidas convulsiones en el desarrollo temprano.

Los exones del veneno están presentes en muchos genes; su presencia amortigua la expresión de un gen, lo que puede ser útil durante ciertos períodos de desarrollo (3). Se sabe que algunos genes del autismo, como SYNGAP1, albergan exones de veneno, y cualquier condición causada por las mutaciones en dicho gen podría ser potencialmente tratada por este nuevo enfoque.

"Podría ser un enorme beneficio para muchas personas con autismo", dice Orrin Devinsky, director del Centro Integral de Epilepsia de NYU Langone Health en la ciudad de Nueva York, que no participó en el estudio.

Tratamiento temprano

En el nuevo estudio, los investigadores se centraron en un exón venenoso del gen SCN1A que encontraron que limita la expresión del SCN1A en personas, monos, ratones y ratas. La superposición entre las especies les sugirió que el gen SCN1A era un buen objetivo para su medicamento, dice el investigador colíder Zhou Han, científico principal asociado de Stoke Therapeutics, una compañía farmacéutica con sede en Massachusetts.

Han y sus colegas diseñaron 47 moléculas antisentido para silenciar el exón venenoso del gen SCN1A. Probaron cada compuesto en cultivos de células progenitoras neurales humanas -células madre capaces de convertirse en neuronas- para ver cuál aumentaba la producción del canal de sodio. El compuesto más activo, STK-001, tenía el beneficio añadido de no afectar a la expresión de otros genes del canal de sodio.

Inyectando STK-001 en los cerebros de ratones modelo de síndrome de Dravet de 2 días de edad, los cachorros tenían cuatro veces más probabilidades de sobrevivir sus primeros 90 días de vida que aquellos a los que se les inyectó una solución salina. Los ratones tratados a los 14 días de edad todavía tenían una menor probabilidad de SUDEP, pero sólo tenían 1,3 veces más probabilidades de sobrevivir que aquellos a los que se les inyectó la solución salina. Los hallazgos fueron publicados en agosto en Science Translational Medicine.

Los investigadores también usaron la electroencefalografía para monitorear el efecto del tratamiento sobre la actividad cerebral en un grupo selecto de ratones de 22 a 46 días de edad. Los ratones modelo del síndrome de Dravet tratados con el fármaco tuvieron significativamente menos convulsiones durante ese período que sus homólogos tratados con solución salina. También eran mayores en el momento de su primera convulsión que los que recibieron la solución salina.

La combinación del nuevo tratamiento con la medicación anticonvulsiva existente podría potencialmente eliminar las convulsiones por completo, dice la investigadora codirectora Lori Isom, profesora y catedrática de farmacología de la Universidad de Michigan en Ann Arbor.

Ensayos de traducción

Uno de los desafíos que enfrenta el ensayo clínico en niños es que las personas tienen cerebros mucho más grandes que los ratones, dice Devinksy. Aunque es probable que el fármaco silencie el exón venenoso en personas con síndrome de Dravet, no se sabe si llegará a suficientes neuronas para tener un efecto suficientemente grande.

Además, la droga se administró a ratones a través de una inyección directa en el cerebro, pero se está administrando a los niños en el ensayo clínico a través de una punción lumbar. Ese método de administración puede cambiar la cantidad de cerebro que la droga puede penetrar.

Tampoco está claro cuándo debe administrarse la droga para que tenga el mayor impacto, porque correlacionar las edades de los ratones con las edades de los humanos no es sencillo, dice Isom. El ensayo está reclutando actualmente a personas con síndrome de Dravet de 2 a 18 años de edad.

"Si esta terapia demuestra ser efectiva, entonces quizás el SCN1A pueda ser añadido al panel de evaluación de recién nacidos", dice Isom. Eso podría ayudar a los niños a recibir el tratamiento adecuado en las primeras etapas de su vida".

Los investigadores señalan que el tratamiento no será efectivo para todos los individuos con síndrome de Dravet, porque el síndrome es ocasionalmente causado por mutaciones genéticas que no disminuyen la expresión del SCN1A. Si alguien tiene una variante genética que produce una forma inusual del canal, en lugar de una escasez del mismo, el aumento de la expresión del SCN1A podría hacer más daño que bien.

REFERENCIAS:

1. Han Z. et al. Sci. Transl. Med. 12, eaaz6100 (2020) PubMed.

2. Shmuely S. et al. Comportamiento de la epilepsia. 64, 69-74 (2016) PubMed.

3. Zhang X. y otros. Celda 166, 1147-1162 (2016) PubMed.

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