Tratamiento farmacológico del trastorno del espectro autista: una revisión de 7 estudios




POR RADHIKA J. KOTHADIA, MD MATTHEW KRAUSE, DO SY ATEZAZ SAEED, MD, MS

Fuente: Current Psychiatry / 20/01/2021

Fotografía: Pixabay


Current Psychiatry. 2021 Enero;20(01):33-38 | doi:10.12788/cp.0078



El trastorno del espectro autista (TEA) se caracteriza por déficits persistentes en la comunicación e interacción social, incluyendo déficits en la reciprocidad social, en las conductas comunicativas no verbales utilizadas para la interacción social y en las habilidades para desarrollar, mantener y comprender las relaciones (1). Además, el diagnóstico de TEA requiere la presencia de patrones de comportamiento, intereses o actividades restringidos y repetitivos.

Inicialmente, el TEA se consideraba una condición rara. En los últimos años, la prevalencia notificada ha aumentado considerablemente. La prevalencia estimada más reciente es de 1 de cada 68 niños a la edad de 8 años, con una proporción entre hombres y mujeres de 4 a 1 (2).


Las intervenciones conductuales se consideran el tratamiento más eficaz para los síntomas principales del TEA. Las intervenciones farmacológicas se utilizan principalmente para tratar los síntomas asociados o comórbidos más que los síntomas principales. La agresividad, las conductas autolesivas y la irritabilidad son objetivos comunes de la farmacoterapia en pacientes con TEA. Los estudios han proporcionado apoyo para el uso de agentes antipsicóticos para tratar la irritabilidad y los comportamientos agresivos asociados en pacientes con autismo (3), pero debido a que estos agentes tienen efectos adversos significativos, incluyendo efectos secundarios extrapiramidales, somnolencia y aumento de peso- su uso requiere una cuidadosa evaluación de riesgo/beneficio. Los estimulantes también han demostrado ser eficaces en el tratamiento de los síntomas comórbidos de déficit de atención/hiperactividad. También es frecuente el uso de inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) para controlar las conductas repetitivas y la ansiedad.


Aquí, revisamos 7 estudios recientes sobre el tratamiento farmacológico del TEA (Tabla) (4-10).


Estos estudios examinaron el papel de los ISRS (sertralina, fluoxetina), un inhibidor de la acetilcolinesterasa (donepezilo), antipsicóticos atípicos (risperidona, aripiprazol, lurasidona), suplementos naturales (vitamina D, omega-3), un diurético (bumetanida) y un modulador glutamatérgico (riluzol) en el tratamiento de los síntomas del TEA.






1. Potter LA, Scholze DA, Biag HMB, et al. A randomized controlled trial of sertraline in young children with autism spectrum disorder. Front Psychiatry. 2019;10:810.



Varios estudios han demostrado que los ISRS mejoran el desarrollo del lenguaje en niños con síndrome X frágil, según las escalas de aprendizaje temprano de Mullen (MSEL). Un ensayo previamente publicado que incluía a niños con síndrome X frágil y TEA comórbido encontró que la sertralina mejoraba el desarrollo del lenguaje expresivo. Potter et al4 examinaron el papel de la sertralina en niños con TEA solamente.



Diseño del estudio


En este ensayo aleatorio, doble ciego y controlado con placebo, 58 niños de 24 a 72 meses de edad con TEA recibieron dosis bajas de sertralina o placebo durante 6 meses.


De los 179 participantes que fueron examinados para determinar su elegibilidad, 58 fueron incluidos en el estudio. De estos 58 participantes, 32 recibieron sertralina y 26 recibieron placebo. El número de participantes que abandonaron los brazos de sertralina y placebo fue de 8 y 5, respectivamente.


Entre los participantes del grupo de sertralina, los de edad <48 meses recibieron 2,5 mg/día, y los de edad ≥48 meses recibieron 5 mg/día.



Resultados


No se encontraron diferencias significativas en el resultado primario (puntuación bruta del lenguaje expresivo de la MSEL y puntuación combinada equivalente a la edad) ni en los resultados secundarios (incluida la escala de Impresiones Clínicas Globales [CGI-I] a los 3 meses y al final del tratamiento), según los análisis por intención de tratar.


La sertralina fue bien tolerada. No hubo diferencias en los efectos adversos entre los grupos de tratamiento ni eventos adversos graves.



Conclusión


Aunque son potencialmente útiles para el desarrollo del lenguaje en pacientes con síndrome de X frágil con TEA comórbido, los ISRS como la sertralina no han demostrado ser eficaces para mejorar el lenguaje expresivo en pacientes con TEA no sindrómico.


Aunque el tratamiento de 6 meses con dosis bajas de sertralina en niños pequeños con TEA parece seguro, se desconocen los efectos a largo plazo.




2. Gabis LV, Ben-Hur R, Shefer S, et al. Mejora del lenguaje en niños con autismo con el tratamiento combinado de donepezilo y colina. J Mol Neurosci. 2019;69(2):224-234.


Gabis et al (5) examinaron la seguridad y la eficacia de utilizar donepezilo, un inhibidor de la acetilcolinesterasa, más un suplemento de colina para tratar tanto las características principales como los síntomas asociados en niños y adolescentes con TEA.



Diseño del estudio


Este ensayo aleatorio y doble ciego de 9 meses de duración incluyó a 60 niños/adolescentes con TEA que fueron asignados aleatoriamente a recibir placebo o donepezilo más un suplemento de colina. Los participantes se sometieron a una evaluación inicial (E1), 12 semanas de tratamiento y reevaluación (E2), 6 meses de lavado y una evaluación final (E3).


Las evaluaciones iniciales y finales evaluaron los cambios en el rendimiento del lenguaje, el funcionamiento adaptativo, los hábitos de sueño, la gravedad del autismo, la impresión clínica y las capacidades intelectuales. La evaluación después de 12 semanas de tratamiento (E2) incluyó todas estas medidas excepto las capacidades intelectuales.



Resultados


Los pacientes tratados con donepezilo más un suplemento de colina tuvieron una mejora significativa en las habilidades del lenguaje receptivo entre E1 y E3 (P = .003).


Los pacientes tratados con donepezilo más un suplemento de colina tuvieron un empeoramiento significativo en las puntuaciones de la subescala de salud/comportamiento físico de la Lista de Control de la Evaluación del Tratamiento del Autismo (ATEC) entre E1 y E2 (P = 0,012) y entre E1 y E3 (P = 0,021).


La mejora en las habilidades del lenguaje receptivo fue significativa sólo en los pacientes de 5 a 10 años (p = 0,047), mientras que el empeoramiento en la puntuación de la subescala de salud/comportamiento físico de la ATEC fue significativo sólo en los pacientes de 10 a 16 años (p = 0,024).


Los pacientes tratados con donepezilo más un suplemento de colina informaron de mayores porcentajes de trastornos gastrointestinales en comparación con el placebo (P = 0,007), y los pacientes del subgrupo de adolescentes presentaron un aumento significativo de la irritabilidad (P = 0,035).



Conclusión


Los pacientes de 5 a 10 años tratados con donepezilo más un suplemento de colina mostraron una mejora en las habilidades lingüísticas receptivas. Este tratamiento fue menos eficaz en los pacientes de más de 10 años, y este grupo también mostró un empeoramiento del comportamiento.

Los trastornos gastrointestinales fueron el principal efecto adverso del tratamiento con donepezilo más un suplemento de colina.



3. James BJ, Gales MA, Gales BJ. Bumetanide for autism spectrum disorder in children: a review of randomized controlled trials. Ann Pharmacother. 2019;53(5):537-544.


Se ha encontrado la persistencia de la señalización excitatoria del ácido gamma-aminobutírico (GABA) en pacientes con TEA. La bumetanida es un antagonista del cotransportador 1 de sodio-potasio-cloruro (NKCC1) que no sólo disminuye el cloruro intracelular, sino que también disminuye de forma aberrante la señalización del GABA. Este potente diurético de asa es un tratamiento propuesto para los síntomas del TEA. James et al (6) evaluaron la seguridad y la eficacia del uso de bumetanida en niños con TEA.



Diseño del estudio


Los investigadores buscaron en las bases de datos PubMed y Ovid MEDLINE los términos "autism" y "bumetanide" entre 1946 y 2018. Un total de 26 artículos fueron examinados por el título, 7 fueron examinados por el texto completo, y 3 artículos fueron incluidos en el estudio. Los artículos restantes se excluyeron debido al diseño del estudio y al uso de sujetos no humanos.


Los 3 ensayos controlados aleatorios evaluaron los efectos de la bumetanida oral en dosis bajas (la dosis más común fue de 0,5 mg dos veces al día) en un total de 208 pacientes de 2 a 18 años de edad.

Las escalas de medición utilizadas en los 3 estudios incluyeron la Escala de Calificación del Autismo Infantil (CARS), la Escala de Impresiones Clínicas Globales (CGI), la Lista de Comprobación del Comportamiento del Autismo (ABC), la Escala de Sensibilidad Social (SRS) y el Programa de Observación del Diagnóstico del Autismo-Genérico (ADOS-G).



Resultados


La bumetanida mejoró las puntuaciones en múltiples escalas de evaluación del autismo, incluyendo la CARS, pero el grado de mejora no fue consistente en los 3 ensayos.


Hubo una mejora estadísticamente significativa en los síntomas del TEA medidos por el CGI en los 3 ensayos, y mejoras estadísticamente significativas en el ABC y el SRS en 2 ensayos. No se observaron mejoras en la ADOS-G en ninguno de los ensayos.


No se identificó una correlación dosis-efecto, pero la hipopotasemia y la poliuria fueron más prevalentes con dosis más altas de bumetanida.



Conclusión


La bumetanida oral en dosis bajas mejoró la comunicación social, las interacciones sociales y los intereses restringidos en pacientes con TEA de moderado a grave. Sin embargo, los tres ensayos utilizaron diferentes métodos de evaluación y observaron diversos grados de mejoría, lo que hace difícil hacer recomendaciones a favor o en contra del uso de la bumetanida.


Se necesitan ensayos racionalizados con un consenso sobre la metodología de evaluación para sacar conclusiones sobre la eficacia y la seguridad de la bumetanida como tratamiento para el TEA.



4. Li C, Bai Y, Jin C, et al. Eficacia y seguridad de la fluoxetina en el trastorno del espectro autista: un meta-análisis. Am J Ther. 2020;27(3):e312-e315.


El uso de los ISRS para tratar los síntomas del TEA se ha estudiado durante mucho tiempo porque muchos niños con TEA tienen niveles elevados de serotonina. Varios ISRS, incluida la fluoxetina, están aprobados por la FDA para el tratamiento del trastorno obsesivo-compulsivo, la ansiedad y la depresión.


Actualmente, ningún ISRS está aprobado por la FDA para el tratamiento del TEA. En un meta-análisis, Li et al7 evaluaron el uso de la fluoxetina para el TEA.



Diseño del estudio


Dos investigadores independientes buscaron estudios sobre el tratamiento con fluoxetina para el TEA en Embase, Google Scholar, Ovid SP y PubMed, y los desacuerdos se resolvieron por consenso.


Los investigadores extrajeron el diseño del estudio, los datos demográficos de los pacientes y los resultados (kappa de confiabilidad entre los evaluadores = 0,93). Los resultados primarios fueron la tasa de respuesta de los pacientes tratados con fluoxetina y el cambio desde el inicio en las puntuaciones de ABC, ATEC, CARS, CGI y Yale-Brown Obsessive Compulsive Scale (Y-BOCS) después del tratamiento con fluoxetina.



Resultados


Este metanálisis incluyó 13 estudios en los que se utilizó fluoxetina para tratar un total de 303 pacientes con TEA. La duración media del tratamiento fue de 6 meses, la edad media de los participantes fue de 15,23 años y la mayoría de los participantes (72%) eran hombres.


La tasa de respuesta de los pacientes tratados con fluoxetina fue del 75%, con cambios medios significativos desde el inicio en la puntuación ABC (Helvetica Neue LT Std-3,42), la puntuación ATEC (Helvetica Neue LT Std-2,04), la puntuación CGI (Helvetica Neue LT Std-0,93) y la puntuación Y-BOCS (Helvetica Neue LT Std-1,86).


Se observó una incidencia significativamente mayor de hiperactividad/inquietud/agitación con la fluoxetina.



Conclusión


Aunque el 75% de los participantes respondieron a la fluoxetina, las limitaciones de este metanálisis incluyeron la baja potencia, la calidad inadecuada de los estudios incluidos y la alta heterogeneidad estadística. Además, el análisis encontró una alta incidencia de hiperactividad/inquietud asociada a la fluoxetina.


Futuros estudios controlados aleatorios pueden proporcionar más aclaraciones sobre el tratamiento de los síntomas del TEA con los ISRS.



5. Fallah MS, Shaikh MR, Neupane B, et al. Atypical antipsychotics for irritability in pediatric autism: a systematic review and network meta-analysis. J Child Adolesc Psychopharmacol. 2019;29(3):168-180.


La irritabilidad es un síntoma comórbido común en niños con TEA. Dos antipsicóticos de segunda generación (AGS) -risperidona y aripiprazol- están aprobados por la FDA para la irritabilidad asociada al TEA. Fallah et al (8) examinaron la eficacia de varios AGS para el tratamiento de la irritabilidad.


Diseño del estudio


Esta revisión y metanálisis incluyó 8 estudios identificados en Medline, PsycINFO y Embase desde el inicio hasta marzo de 2018. Incluyó ensayos controlados aleatorizados y doble ciego que utilizaron la Lista de comprobación de la conducta aberrante de la irritabilidad (ABC-I) para medir la irritabilidad.

El resultado principal fue el cambio en el grado de irritabilidad.


Los 8 estudios compararon la eficacia de la risperidona, el aripiprazol, la lurasidona y el placebo en un total de 878 pacientes.



Resultados


La risperidona redujo las puntuaciones del ABC-I más que el aripiprazol, la lurasidona o el placebo.


Las diferencias medias en las puntuaciones ABC-I fueron Helvetica Neue LT Std-6,89 para la risperidona, Helvetica Neue LT Std-6,62 para el aripiprazol y Helvetica Neue LT Std-1,61 para la lurasidona.



Conclusión


La risperidona y el aripiprazol fueron eficaces y seguros para los niños con irritabilidad asociada al TEA.

La lurasidona puede mejorar mínimamente la irritabilidad en niños con TEA.



6. Mazahery H, Conlon CA, Beck KL, et al. Un ensayo controlado aleatorio de vitamina D y ácidos grasos poliinsaturados de cadena larga omega-3 en el tratamiento de la irritabilidad y la hiperactividad entre los niños con trastorno del espectro autista. J Steroid Biochem Mol Biol. 2019;187:9-16.


La irritabilidad y la hiperactividad son síntomas comórbidos comunes en los niños con TEA y se han relacionado con una menor calidad de vida, un funcionamiento adaptativo deficiente y una menor capacidad de respuesta a los tratamientos en comparación con los niños sin conductas problemáticas comórbidas. Mazahery et al (9) evaluaron la eficacia de la vitamina D, los ácidos grasos poliinsaturados de cadena larga omega-3 (AGPIC) o ambos sobre la irritabilidad y la hiperactividad.



Diseño del estudio


En un ensayo doble ciego controlado con placebo de un año de duración, 73 niños de entre 2,5 y 8 años con TEA fueron asignados aleatoriamente a recibir placebo; vitamina D, 2000 UI/d (VID); AGPICL omega-3, 722 mg/d (OM); o ambos en las dosis mencionadas.


El resultado primario fue la reducción en la Lista de Comprobación de Conducta Aberrante en los dominios de irritabilidad e hiperactividad. Los cuidadores también completaron encuestas semanales con respecto a los eventos adversos, el cumplimiento y la utilización de terapias conductuales.


De los 111 niños inscritos, 73 completaron los 12 meses de tratamiento.



Resultados


Los niños que recibieron OM y VID tuvieron una mayor reducción de la irritabilidad que los que recibieron placebo (P = 0,001 y P = 0,01, respectivamente).


Los niños que recibieron VID también tuvieron una reducción de la irritabilidad (P = 0,047).


Un análisis explicativo reveló que la OM también redujo el letargo (basado en la lista de comprobación de conductas aberrantes) de forma más significativa que el placebo (P = 0,02 ajustado por covariables).



Conclusión


El tratamiento con vitamina D, 2000 UI/d, redujo la irritabilidad y la hiperactividad.


El tratamiento con LCPUFA omega-3, 722 mg/d, redujo la hiperactividad y el letargo.



7. Wink LK, Adams R, Horn PS, et al. A randomized placebo-controlled cross-over pilot study of riluzole for drug-refractory irritability in autism spectrum disorder. J Autism Dev Disord. 2018;48(9):3051-3060.


La desregulación glutamatérgica ha sido identificada como una causa potencial del TEA. El riluzol, un modulador glutamatérgico que está aprobado por la FDA para tratar la esclerosis lateral amiotrófica, es un fármaco de interés para el tratamiento de la irritabilidad relacionada con el TEA debido a este mecanismo propuesto. Wink et al (10) evaluaron el riluzol para la irritabilidad en pacientes con TEA.



Diseño del estudio


Este estudio piloto aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo y cruzado evaluó la tolerabilidad y seguridad del tratamiento complementario con riluzol para la irritabilidad refractaria a los fármacos en 8 pacientes con TEA.


Los participantes tenían entre 12 y 25 años de edad, tenían un diagnóstico de TEA confirmado por el programa de observación del diagnóstico del autismo 2, y una puntuación de la subescala ABC-I ≥18. Se excluyeron los participantes que recibían ≥2 medicamentos psicotrópicos o medicamentos moduladores de glutamatergia/GABA.


Los participantes recibieron 5 semanas de riluzol seguidas de 5 semanas de placebo, o viceversa; ambos grupos tuvieron luego un período de lavado de 2 semanas.


El riluzol se inició con 50 mg/día y luego se aumentó en incrementos de 50 mg/día hasta un máximo de 200 mg/día en la semana 4.


Las medidas de resultado primarias fueron los cambios en la puntuación del ABC-I y del CGI-I.



Resultados


No se identificaron efectos significativos del tratamiento.

Todos los participantes toleraron el riluzol, 200 mg/d, pero el aumento de las dosis no dio lugar a un mayor efecto global del tratamiento.


No hubo efectos adversos clínicamente significativos ni anormalidades de laboratorio.



Conclusión


El riluzol, 200 mg/d, fue bien tolerado, pero no tuvo efectos significativos sobre la irritabilidad en adolescentes con TEA.



Referencias


1. Diagnostic and statistical manual of mental disorders, 5th ed. American Psychiatric Association; 2013. 2. Christensen DL, Baio J, Van Naarden Braun K, et al; Centers for Disease Control and Prevention. Prevalence and characteristics of autism spectrum disorder among children aged 8 years: Autism and Developmental Disabilities Monitoring Network, 11 sites, United States, 2012. MMWR Surveill Summ. 2016;65(3):1-23. 3. Fung LK, Mahajan R, Nozzolillo A, et al. Pharmacologic treatment of severe irritability and problem behaviors in autism: a systematic review and meta-analysis. Pediatrics. 2016;137(suppl 2):S124-S135. 4. Potter LA, Scholze DA, Biag HMB, et al. A randomized controlled trial of sertraline in young children with autism spectrum disorder. Front Psychiatry. 2019;10:810. 5. Gabis LV, Ben-Hur R, Shefer S, et al. Improvement of language in children with autism with combined donepezil and choline treatment. J Mol Neurosci. 2019;69(2):224-234. 6. James BJ, Gales MA, Gales BJ. Bumetanide for autism spectrum disorder in children: a review of randomized controlled trials. Ann Pharmacother. 2019;53(5) 537-544. 7. Li C, Bai Y, Jin C, et al. Efficacy and safety of fluoxetine in autism spectrum disorder: a meta-analysis. Am J Ther. 2020;27(3):e312-e315. 8. Fallah MS, Shaikh MR, Neupane B, et al. Atypical antipsychotics for irritability in pediatric autism: a systematic review and network meta-analysis. J Child Adolesc Psychopharmacol. 2019;29(3):168-180. 9. Mazahery H, Conlon CA, Beck KL, et al. A randomised controlled trial of vitamin D and omega-3 long chain polyunsaturated fatty acids in the treatment of irritability and hyperactivity among children with autism spectrum disorder. J Steroid Biochem Mol Biol. 2019;187:9-16. 10. Wink LK, Adams R, Horn PS, et al. A randomized placebo-controlled cross-over pilot study of riluzole for drug-refractory irritability in autism spectrum disorder. J Autism Dev Disord. 2018;48(9):3051-3060.


https://www.mdedge.com/psychiatry/article/233915/pediatrics/pharmacologic-management-autism-spectrum-disorder-review-7?sso=true



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