Un complejo de proteínas apunta a una nueva vía para el síndrome de Rett


Conexiones perdidas: Las neuronas que tienen un exceso de expresión de MECP2 suelen desarrollar un exceso de sinapsis (verde y rojo), pero el bloqueo de la proteína TCF20 devuelve los niveles a la normalidad.



POR ANGIE VOYLES ASKHAM

Fuente: Spectrum | 18/02/2021

Fotografía: Autism Spectrum



Los investigadores han identificado un nuevo complejo proteico que configura la función de la proteína MECP2


Los investigadores han identificado un nuevo complejo proteico que configura la función de la proteína MECP2, codificada por el gen mutado en la mayoría de los casos del síndrome de Rett. Según los investigadores, el complejo revela una nueva vía que sustenta los rasgos del síndrome y una posible diana para su tratamiento.


Los niños con síndrome de Rett suelen tener problemas respiratorios y motores, comportamientos repetitivos y una regresión en el habla y las habilidades sociales. Alrededor del 95 por ciento son portadores de mutaciones genéticas que afectan a la proteína MECP2, que regula la expresión de los genes uniéndose a regiones del ADN marcadas con etiquetas químicas llamadas grupos metilo.


La proteína MECP2 también se une a un complejo que contiene la proteína NCOR1, que regula la cromatina, el conglomerado de ADN y proteínas que forma los cromosomas. Las mutaciones que alteran la capacidad de la proteína MECP2 para unirse al ADN suelen dar lugar a un síndrome de Rett grave, pero las que suprimen su capacidad para unirse a NCOR1 provocan rasgos de Rett relativamente más leves, afirma la investigadora principal, Huda Zoghbi, profesora de genética molecular y humana en el Colegio de Medicina Baylor de Houston (Texas). "Eso nos indicó que tal vez haya otros interactuadores" que pueden contribuir a la enfermedad, dice.


En el nuevo trabajo, Zoghbi y sus colegas identificaron otro interactor: TCF20, una proteína que, al formar un complejo con MECP2, facilita la unión al ADN y regula la expresión génica. El equipo descubrió que las mutaciones en TCF20 pueden alterar su capacidad de unirse a MECP2 y provocar rasgos similares a los de Rett en los ratones.


Los resultados demuestran que "el complejo TCF20 es claramente importante para la regulación génica dependiente de MECP2 y debe tenerse en cuenta al estudiar [el síndrome de Rett]", afirma Hume Stroud, profesor adjunto de neurociencia en el Centro Médico Southwestern de la Universidad de Texas en Dallas, que no participó en el trabajo.


Zoghbi y sus colegas salieron a la caza de proteínas que interactuaran con MECP2 utilizando un método llamado BioID, que marcaba cualquier molécula que se acercara a la proteína de Rett.


Dado que BioID capta "interacciones potencialmente más débiles y transitorias", puede identificar candidatos que "podrían pasar desapercibidos utilizando enfoques bioquímicos más típicos", afirma Lisa Boxer, investigadora de Stadtman en el Laboratorio de Integridad del Genoma de los Institutos Nacionales de Salud, que no participó en el estudio.


Además de reunir una lista de todas las proteínas que parecen interactuar con la proteína MECP2, los investigadores utilizaron el método para detectar las proteínas que se vinculan con dos formas mutadas de la proteína MECP2: una que no puede entrar en el núcleo de la célula y otra que no puede unirse al ADN. Es probable que las proteínas que interactúan con la forma estándar, pero no con las mutadas, se unan a la cromatina y contribuyan a la función de la proteína MECP2, afirma el investigador del estudio Jian Zhou, investigador postdoctoral en el laboratorio de Zoghbi. El equipo descubrió que una de estas proteínas es la TCF20. Los resultados se publicaron en enero en la revista Proceedings of the National Academy of Sciences.


La TCF20, junto con otra proteína, la PHF14, parece formar un complejo con la proteína MECP2, dice Zhou. Los tres están presentes juntos en las neuronas y se expresan en momentos similares, según descubrieron él y sus colegas. Y tanto la proteína MECP2 como la TCF20 regulan la expresión del gen que codifica el factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF), una proteína que fomenta el crecimiento de nuevas sinapsis, según descubrieron los investigadores mediante el análisis de la expresión génica.


El equipo descubrió que los ratones modificados para que tuvieran una expresión reducida de TCF20 presentaban pocos comportamientos similares a la ansiedad, un rendimiento deficiente en tareas de aprendizaje y memoria y comportamientos sociales alterados, algo similar a lo que se observa en un modelo de ratón del síndrome de Rett. La cría con ratones que tienen un exceso de expresión de MECP2 produjo una descendencia con menos comportamientos atípicos, lo que sugiere que "al menos parte del déficit de comportamiento causado por las duplicaciones de MECP2, o por un exceso de MECP2, es a través de TCF20", dice Zhou.


Investigaciones anteriores han sugerido que las mutaciones en el complejo de la proteína TCF20 también conducen a rasgos similares a los de Rett en las personas. Un estudio identificó a una mujer con síndrome de Rett que tiene una mutación en TCF20 en lugar de MECP2, lo que apunta al mecanismo compartido.


Pero el panorama se complica por la otra proteína del complejo, PHF14, dice Zoghbi. Ella y sus colegas identificaron a una persona con discapacidad intelectual portadora de mutaciones en PHF14 que interrumpen la interacción entre MECP2 y el resto del complejo. Pero otros individuos con mutaciones en PHF14 no tienen rasgos de Rett. Además, el equipo descubrió que los ratones modificados para reducir la expresión de PHF14 no tienen comportamientos alterados.


"En este punto, es seguro decir que si las mutaciones en PHF14 causan un trastorno humano, no son completamente penetrantes", dice Zoghbi.


Aun así, el PHF14 y el TCF20 justifican un seguimiento adicional, dice Boxer. "Sería estupendo encontrar más pacientes con mutaciones en estos genes para verificar que [son] realmente causantes de la enfermedad, y luego potencialmente hacer modelos de ratón con esta mutación específica para probarla".


Zogbhi dice que ella y sus colegas planean investigar por qué las mutaciones en PHF14 tienen estos efectos diferentes. También planean investigar si hay puntos de convergencia para otras condiciones del neurodesarrollo dentro de esta vía.


"Puede que haya una clase de trastornos [que] compartan cierta biología, de modo que tal vez, con el tiempo, si se puede tener un tratamiento que funcione para uno de ellos, podría ser útil para toda la clase", dice Zoghbi.


El BDNF, que se sabe que es relevante para el síndrome de Rett, podría representar una de esas vías compartidas, dice Qiang Chang, profesor de genética médica y neurología de la Universidad de Wisconsin-Madison, que no participó en el trabajo. Aunque el tratamiento del síndrome de Rett no se ha conseguido con el BDNF, dice, estos descubrimientos ofrecen un objetivo en la misma vía que puede resultar útil.


"Desde el punto de vista terapéutico, conocer esta nueva vía, este nuevo complejo, es realmente informativo", afirma Chang.


Cite este artículo: https://doi.org/10.53053/PLVD5194


https://www.spectrumnews.org/news/protein-complex-points-to-new-route-to-rett-syndrome/?utm_source=Spectrum+Newsletters&utm_campaign=c8596ccf59-EMAIL_CAMPAIGN_2022_02_17_09_21&utm_medium=email&utm_term=0_529db1161f-c8596ccf59-169086874



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