Un estudio financiado por el NIH arroja luz sobre la función neuronal anormal

Los hallazgos muestran déficits en la actividad eléctrica de las células corticales; posibles objetivos para el tratamiento del síndrome de supresión del 22q11.2

28 de septiembre de 2020 - Comunicado de prensa

Un estudio genético ha identificado anomalías neuronales en la actividad eléctrica de las células corticales derivadas de personas con un raro trastorno genético llamado síndrome de deleción 22q11.2. La sobreexpresión de un gen específico y la exposición a varios fármacos antipsicóticos ayudaron a restablecer el funcionamiento celular normal. El estudio, financiado por los Institutos Nacionales de Salud (NIH) y publicado en Nature Medicine, arroja luz sobre los factores que pueden contribuir al desarrollo de enfermedades mentales en el síndrome de deleción 22q11.2 y puede ayudar a identificar posibles objetivos para el desarrollo del tratamiento.

El síndrome de supresión de 22q11.2 es un desorden genético causado por la supresión de un trozo de material genético en la ubicación q11.2 del cromosoma 22. Las personas con el síndrome de deleción 22q11.2 pueden experimentar anomalías cardíacas, un funcionamiento inmunológico deficiente, un desarrollo anormal del paladar, diferencias esqueléticas y retrasos en el desarrollo. Además, esta deleción confiere un riesgo de 20-30% de trastorno del espectro autista (TEA) y un aumento de hasta 30 veces el riesgo de psicosis. El síndrome de supresión 22q11.2 es la variante del número de copias genéticas más común que se encuentra en las personas con TEA, y hasta una cuarta parte de las personas con este síndrome genético desarrollan un trastorno del espectro de la esquizofrenia.

"Este es el estudio más grande de su tipo en términos del número de pacientes que donaron células, y es significativo por su enfoque en un factor de riesgo genético clave para las enfermedades mentales", dijo el Dr. David Panchision, jefe del Programa de Neurobiología del Desarrollo en el Instituto Nacional de Salud Mental de los NIH. "Es importante que este estudio muestre diferencias consistentes y específicas en el control del paciente en la función neuronal y un objetivo mecánico potencial para desarrollar nuevas terapias para tratar este trastorno".

Mientras que algunos efectos de este síndrome genético, como las preocupaciones cardiovasculares e inmunológicas, pueden ser manejados con éxito, los efectos psiquiátricos asociados han sido más difíciles de abordar. Esto se debe en parte a que no se comprenden bien los déficits celulares subyacentes en el sistema nervioso central que contribuyen a las enfermedades mentales en este síndrome. Si bien los recientes estudios del síndrome de supresión del 22q11.2 en modelos de roedores han aportado algunos conocimientos importantes sobre las posibles anomalías a nivel de los circuitos cerebrales asociadas al síndrome, es necesario comprender mejor las vías neuronales en los seres humanos.

Para investigar las vías neuronales asociadas con enfermedades mentales en aquellos con el síndrome de deleción 22q11.2, el Dr. Sergiu Pasca, profesor asociado de psiquiatría y ciencias del comportamiento de la Universidad de Stanford, en Stanford, California, junto con un equipo de investigadores de varias otras universidades e institutos, crearon células madre pluripotentes inducidas -células derivadas de células cutáneas adultas reprogramadas en un estado inmaduro parecido a las células madre- de 15 personas con el síndrome de deleción 22q11.2 y 15 personas sin el síndrome. Los investigadores utilizaron estas células para crear, en un plato, organoides tridimensionales del cerebro que recapitulan características clave de la corteza cerebral humana en desarrollo.

"Lo que es emocionante es que estos modelos celulares tridimensionales del cerebro se autoorganizan y, si se los guía para que se asemejen a la corteza cerebral, por ejemplo, contienen neuronas glutamatérgicas funcionales de capas profundas y superficiales y astrocitos no reactivos y pueden mantenerse durante años en cultivo. Por lo tanto, hay mucho entusiasmo sobre el potencial de estos modelos derivados de pacientes para estudiar las enfermedades neuropsiquiátricas", dijo el Dr. Pasca.

Los investigadores analizaron la expresión génica en los organoides a lo largo de 100 días de desarrollo. Encontraron cambios en la expresión de los genes relacionados con la excitabilidad neuronal en los organoides que se crearon usando células de individuos con síndrome de deleción 22q11.2. Estos cambios llevaron a los investigadores a examinar más de cerca las propiedades asociadas con la señalización eléctrica y la comunicación en estas neuronas. Una de las formas en que las neuronas se comunican es eléctricamente, a través de cambios controlados en la carga positiva o negativa de la membrana celular. Esta carga eléctrica se crea cuando los iones, como el calcio, entran o salen de la célula a través de pequeños canales en la membrana de la célula. Los investigadores tomaron imágenes de miles de células y registraron la actividad eléctrica de cientos de neuronas derivadas de individuos con síndrome de deleción 22q11.2 y encontraron anormalidades en la forma en que el calcio se movía dentro y fuera de las células que estaban relacionadas con un defecto en el potencial eléctrico en reposo de la membrana celular.

Un gen llamado DGCR8 es parte del material genético eliminado en el síndrome de deleción 22q11.2, y ha sido asociado previamente con anormalidades neuronales en modelos de roedores de este síndrome. Los investigadores descubrieron que la pérdida heterocigótica de este gen era suficiente para inducir los cambios en la excitabilidad que habían observado en las neuronas derivadas de 22q11.2 y que la sobreexpresión del DGCR8 conducía a la restauración parcial del funcionamiento celular normal. Además, el tratamiento de las neuronas del síndrome de deleción del 22q11.2 con uno de los tres fármacos antipsicóticos (raclopride, sulpiride u olanzapina) restauró en cuestión de minutos los déficits observados en el potencial de la membrana en reposo de las neuronas.

"Nos sorprendió ver que la pérdida de neuronas de control y la restauración en las neuronas del paciente del gen DGCR8 pueden inducir y, respectivamente, restaurar la excitabilidad, el potencial de membrana y los defectos de calcio", dijo Pasca. "Avanzando, este gen o los microARNs descendentes o el canal/transportador de iones que regulan pueden representar nuevas vías terapéuticas en el síndrome de supresión del 22q11.2".

Referencia

Khan, T. A., Revah, O., Gordon, A., Yoon, S., Krawisz, A. K., Goold, C., Sun, Y., Kim, C., Tian, Y., Li, M., Schaepe, J. M.., Ikeda, K., Amin, N. D., Sakai, N., Yazawa, M., Kushan, L., Nishino, S., Porteus, M. H., Rapoport, J. L. ... Paşca, S. (2020). Defectos neuronales en un modelo celular humano del síndrome de supresión de 22q11.2. Nature Medicine. doi: 10.1038/s41591-020-1043-9

Subvenciones

MH107800; MH100900; MH085953; MH060233; MH094714

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https://www.nimh.nih.gov/news/science-news/2020/nih-funded-study-sheds-light-on-abnormal-neural-function-in-rare-genetic-disorder.shtml