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Un fármaco experimental se muestra prometedor para los síndromes ligados al autismo


Reducción de la frecuencia: Los niños con formas graves de epilepsia que tomaron una solución oral que contenía soticlestat mostraron una disminución de aproximadamente el 30 por ciento en la frecuencia de las convulsiones./ Cortesía de rudi_suardi / iStock



POR CHARLES Q. CHOI

Fuente: Spectrum | 02/09/2022

Fotografía: Cortesía de rudi_suardi / iStock



Un medicamento experimental llamado soticlestat disminuye las convulsiones en niños con formas raras y graves de epilepsia relacionadas con el autismo, según un nuevo estudio


El síndrome de Dravet representa entre el 3 y el 8 por ciento de todos los niños que sufren convulsiones en el primer año de vida, y el síndrome de Lennox-Gastaut es responsable de alrededor del 4 por ciento de toda la epilepsia infantil. Ambos síndromes son resistentes al tratamiento con medicamentos anticonvulsivos convencionales, por lo que los científicos han estado explorando fármacos que emplean nuevos mecanismos de acción, como el Epidiolex, basado en un compuesto de la marihuana.


El soticlestat inhibe una enzima llamada colesterol 24-hidroxilasa (también conocida como CH24H o CYP46A1), que metaboliza el colesterol en el cerebro.


El cerebro contiene casi una cuarta parte del colesterol total del organismo, que es clave para muchas funciones de las células cerebrales, como su comportamiento eléctrico y la liberación de neurotransmisores. Las pruebas preclínicas en una cepa de ratones propensos a la muerte por convulsiones sugieren que el fármaco reduce los niveles del neurotransmisor excitador glutamato, disminuye la excitabilidad de las neuronas y reduce la mortalidad prematura, todo ello relacionado con las convulsiones.


"Hasta donde sabemos, no existe ningún medicamento anticonvulsivo, ni comercializado ni en fase de prueba para la epilepsia, con un mecanismo de acción similar", afirma el investigador del estudio, Mahnaz Asgharnejad, vicepresidente y director del programa global de Takeda Pharmaceutical Company en Cambridge (Massachusetts), que está desarrollando soticlestat como posible tratamiento de los síndromes de Dravet y Lennox-Gastaut.


Sin embargo, los resultados "deben considerarse preliminares" y los datos son demasiado limitados para determinar cómo se compara el soticlestat con otros fármacos, afirma Emilio Perucca, profesor clínico de medicina en Austin Health de la Universidad de Melbourne (Australia), que no participó en este estudio. "Se necesitan ensayos clínicos más amplios para conocer mejor la eficacia y la seguridad de soticlestat".


Aun así, su aparente eficacia y la forma en que se toleró "son características atractivas", dice Perucca. "Esto es importante porque en estos pacientes, los nuevos tratamientos suelen imponer una gran carga de efectos adversos que pueden empeorar la calidad de vida a pesar de la reducción de la frecuencia de las convulsiones".


En el nuevo ensayo, denominado ELEKTRA, participaron 126 niños con síndrome de Dravet o de Lennox-Gastaut, de entre 2 y 17 años, en 35 centros de Australia, Canadá, China, Israel, Polonia, Portugal, España y Estados Unidos. Los investigadores administraron soticlestat por vía oral dos veces al día durante 20 semanas a 24 niños con síndrome de Dravet y 42 con síndrome de Lennox-Gastaut, y un placebo a 22 niños con síndrome de Dravet y 38 con síndrome de Lennox-Gastaut. Todos los niños tomaban al menos otro medicamento anticonvulsivo, y el 69% tomaba al menos tres.


Durante las primeras ocho semanas del ensayo, los investigadores optimizaron la dosis para cada niño, mientras que en las últimas 12 semanas mantuvieron el nivel de dosis optimizado. Los niños y sus padres o cuidadores registraron el número y el tipo de convulsiones que experimentaban cada día.


En general, los niños que tomaron soticlestat mostraron un descenso de aproximadamente el 30% en la frecuencia de las convulsiones durante el periodo de mantenimiento de 12 semanas, en comparación con los que tomaron el placebo. Los niños con síndrome de Dravet experimentaron un descenso del 50%, mientras que los que padecían Lennox-Gastaut experimentaron un descenso de aproximadamente el 17%. Los resultados se publicaron en Epilepsia en julio.


Sólo dos niños que recibieron soticlestat experimentaron efectos adversos graves que se consideraron relacionados con el fármaco -uno de ellos sufrió un trastorno del habla y una convulsión, y el otro sufrió un shock séptico-, lo que llevó a Asgharnejad a afirmar que Takeda es "optimista" sobre el perfil de seguridad. "También creemos que soticlestat, debido a su novedoso mecanismo de acción, puede complementar la eficacia de otros medicamentos anticonvulsivos", afirma.


Basándose en estos resultados, Takeda ha iniciado dos estudios de fase 3, uno para cada síndrome, dice Asgharnejad. El objetivo de la empresa es presentar sus datos a la Administración de Alimentos y Medicamentos de EE.UU. durante el año fiscal 2024, afirma.


El soticlestat bloquea la conversión del colesterol en un compuesto conocido como 24S-hidroxicolesterol. En consecuencia, los científicos hallaron una disminución de los niveles de 24S-hidroxicolesterol en todos los niños que recibieron el fármaco, independientemente de que disminuyeran sus tasas de convulsiones. Según Perucca, en futuros estudios se deberá estudiar por qué algunos niños no se benefician del soticlestat aunque parezca que hace lo que debe,.


Dado que los síndromes de Dravet y Lennox-Gastaut se originan por causas diferentes, ya que el síndrome de Dravet se debe a variantes del gen SCN1A y el de Lennox-Gastaut es consecuencia de muchos factores, "me sorprende un poco que este fármaco parezca ser eficaz en ambas afecciones, independientemente de los mecanismos subyacentes de la enfermedad", afirma Yang Yang, profesor adjunto de química médica y farmacología molecular de la Universidad de Purdue en West Lafayette (Indiana), que no participó en este estudio.


Las investigaciones posteriores podrían revelar diferencias genéticas entre los que respondieron y los que no respondieron al fármaco, afirma Yang. Esto podría arrojar luz sobre qué niños tienen más probabilidades de beneficiarse del fármaco, afirma.


Las investigaciones futuras también deberían "explorar cómo los medicamentos utilizados simultáneamente podrían afectar a los efectos del soticlestat, y viceversa", afirma Perucca. Por ejemplo, los niños que toman el fármaco antiepiléptico perampanel "fueron excluidos del estudio sobre el soticlestat porque los investigadores estaban preocupados por la posible interacción de estos fármacos con las vías glutamatérgicas". Me interesaría saber más sobre esto".


Cite este artículo: https://doi.org/10.53053/AUQQ1739


https://www.spectrumnews.org/news/experimental-drug-shows-promise-for-autism-linked-syndromes/?utm_source=Spectrum+Newsletters&utm_campaign=22d43ef9f2-EMAIL_CAMPAIGN_DAILY_20220902&utm_medium=email&utm_term=0_529db1161f-22d43ef9f2-169086874


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