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Un fármaco modificador de la histona mejora los comportamientos similares al autismo en ratones


Marcas altas: Los niveles de una marca de histona en un segmento de ADN que regula la expresión de un gen (recuadro negro) se reducen en los ratones SHANK3 (fila central) en comparación con los ratones de tipo salvaje (fila superior), pero se normalizan tras el tratamiento con un fármaco (fila inferior).



POR CHLOE WILLIAMS

Fuente: Spectrum | 18/04/2022

Fotografía: Autism Spectrum



Un estudio pone de manifiesto el papel que desempeñan los modificadores de las histonas en el autismo y su potencial como objetivos terapéuticos


La inhibición de la actividad de una enzima que modifica las sustancias químicas unidas a las histonas -proteínas que se entrelazan con el ADN para formar la cromatina- revierte las dificultades sociales y los comportamientos repetitivos en modelos de ratón de autismo, según un nuevo estudio. Los investigadores afirman que estos resultados ponen de manifiesto el papel que desempeñan los modificadores de las histonas en el autismo y su potencial como objetivos terapéuticos.


Cuando las etiquetas químicas, como los grupos acetilo o metilo, se pegan al ADN o a las histonas de la cromatina, pueden proteger a los genes individuales o exponerlos a la maquinaria celular necesaria para leerlos. Estos cambios epigenéticos ayudan a controlar la expresión de los genes sin afectar a la secuencia de ADN subyacente.


Los patrones de algunas etiquetas de histonas difieren entre el tejido cerebral de las personas con autismo y el tejido de los controles, según muestran los estudios. Y los genes que codifican las enzimas que añaden o eliminan las etiquetas químicas de las histonas también figuran de forma destacada entre los genes que se relacionan con mayor seguridad con el autismo, afirma Zhen Yan, profesor de fisiología y neurociencia de la Universidad de Buffalo (Nueva York), que dirigió el nuevo trabajo.


Un medicamento contra el cáncer que bloquea las enzimas que eliminan los grupos acetilo de las histonas aumenta el comportamiento social en ratones que carecen de parte de SHANK3, informaron Yan y sus colegas en 2018. Al año siguiente, el equipo observó mejoras similares después de tratar a los ratones SHANK3 con un compuesto que inhibe dos enzimas que añaden grupos metilo a las histonas.


En el nuevo trabajo, Yan y sus colegas se centraron en una enzima diferente, LSD1, que elimina los grupos metilo de las histonas. El bloqueo de la enzima en ratones SHANK3 mediante un compuesto experimental llamado GSK-LSD1 no sólo aumenta el comportamiento social de los animales, sino que también reduce su aseo excesivo, un comportamiento que recuerda a las conductas repetitivas del autismo. "Este es el único fármaco epigenético que hemos encontrado que puede rescatar dos tipos principales de fenotipos del autismo", afirma Yan. Los resultados se publicaron en marzo en Molecular Psychiatry.


La investigación supone un paso inicial hacia un tratamiento epigenético para el autismo, dice César Canales, investigador postdoctoral en el laboratorio de Alex Nord en la Universidad de California, Davis, que no participó en el trabajo. "Sabemos que un número importante de casos de autismo se debe a causas epigenéticas", dice.


En comparación con las personas no autistas, las que padecen la enfermedad tienen niveles más bajos de H3K4me2, una marca de histona regulada por LSD1 y asociada a la activación de genes, en la corteza prefrontal, según descubrieron Yan y sus colegas en un análisis de 24 muestras de tejido postmortem. El tejido cerebral de los ratones SHANK3 también presentaba niveles reducidos de H3K4me2 en la corteza prefrontal, una región importante para las interacciones sociales.


Al inyectar a los ratones, de entre 5 y 6 semanas de edad, GSK-LSD1 una vez al día durante tres días, se normalizaron los niveles de H3K4me2. Los ratones tratados también pasaron más tiempo con otro ratón y menos tiempo acicalándose que los no tratados, y esas mejoras persistieron durante unos 8 y 21 días, respectivamente. Sin embargo, el fármaco no mejoró las capacidades motoras ni los comportamientos de ansiedad de los animales.


Los investigadores descubrieron que el tratamiento tiene el mismo efecto en otra cepa de ratones portadores de una mutación SHANK3 diferente. También mejora los comportamientos sociales de los ratones a los que les falta una copia de CUL3, otro gen relacionado con el autismo, lo que sugiere que el enfoque puede ser ampliamente aplicable, afirma Yan.


El GSK-LSD1 restauró las señales excitatorias entre las neuronas, según los registros electrofisiológicos de cortes cerebrales de una cepa de ratones SHANK3. También alteró la expresión de una serie de genes. Por ejemplo, de los 544 genes que están regulados a la baja en los ratones SHANK3, 93 aumentaron significativamente tras el tratamiento. Muchos de estos genes están implicados en el desarrollo, el aprendizaje y la señalización neuronal.


Los resultados son interesantes, pero la alteración de la actividad de LSD1 podría tener efectos secundarios graves, dice Margarita Behrens, profesora de investigación asociada del Instituto Salk de San Diego (California), que no participó en la investigación. "Se trata de un sistema de cromatina muy fundamental que está presente y activo en todas las células del cuerpo", afirma.


Quedan muchos interrogantes sobre el tratamiento, dice Yan, pero el estudio de las enzimas que modifican las histonas podría descubrir otras dianas moleculares para las terapias del autismo. Uno de los genes con mayor aumento de expresión en los ratones tratados con GSK-LSD1 es el EGR1, que participa en el proceso neuronal que subyace al aprendizaje y la memoria. Los investigadores descubrieron que la expresión de este gen también está reducida en el tejido cerebral de las personas con autismo, y que su sobreexpresión en ratones SHANK3 mejoró su comportamiento social.


Este gen podría ofrecer otra vía de intervención, con efectos más específicos, afirma Yan.


Cite este artículo: https://doi.org/10.53053/AOUK7103



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