Un medicamento mejora el comportamiento social, la oxitocina en el modelo de ratón autista

Solicitud de amistad: los problemas en el camino de la oxitocina pueden llevar a los ratones a no interesarse por nuevos compañeros. © Emilia Stasiak / Adobe Stock

POR LAURA DATTARO

Fuente: Spectrum / 31/08/2020

Fotografía: © Emilia Stasiak / Adobe Stock

Los ratones que no tienen el gen del autismo NLGN3 han alterado los comportamientos sociales y las respuestas del cerebro a la hormona oxitocina, según un nuevo estudio (1). Un medicamento que ayuda a regular la producción de proteínas mejora ambos rasgos en los animales.

El compuesto pertenece a una clase de tratamientos contra el cáncer que se está desarrollando, llamada MAP kinase-interacting kinases. Un fármaco similar ya ha demostrado ser ampliamente seguro en un ensayo clínico con personas sanas (2).

"No se trata de un compuesto de herramientas sucias", dice el investigador principal Peter Scheiffele, profesor de neurobiología celular y del desarrollo en el Biozentrum de la Universidad de Basilea en Suiza. "Es una droga real que uno podría emitir y poner en humanos en un tiempo razonable."

El tratamiento también mejora la cognición en un modelo de ratón del síndrome del cromosoma X frágil, una condición que representa hasta el 5 por ciento de los casos de autismo. El síndrome del cromosoma X frágil es el resultado de mutaciones en el gen FMR1.

Los dos genes tienen funciones diferentes: el NLGN3 codifica la proteína NLGN3, una molécula que ayuda a formar y mantener los puntos de comunicación, o sinapsis, entre las neuronas. FMR1 codifica una proteína que se une al ARN, las instrucciones genéticas de una célula para hacer proteínas a través de un proceso llamado traducción.

El hecho de que la droga mejore el comportamiento en modelos de ratón tan diferentes, sugiere que un mecanismo similar subyace a múltiples causas genéticas del autismo, dice Scheiffele, y ese mecanismo puede implicar la oxitocina.

Los investigadores del autismo han estado interesados en la oxitocina durante mucho tiempo debido a su papel en la cognición social. Pero no han sido capaces de establecer una conexión directa entre la hormona y los genes conocidos del autismo.

"Ninguno de [los genes] tuvo nada que ver con la oxitocina, y siempre ha sido desconcertante alinear esto", dice Scheiffele.

Un papel inesperado

Scheiffele y su equipo usaron una prueba común para evaluar las habilidades de reconocimiento social de los ratones a los que les faltaba el NLGN3. A diferencia de los controles, los ratones knockout no muestran mayor interés en un ratón desconocido que en uno que han visto antes. Sin embargo, sí muestran la típica preferencia por un objeto novedoso sobre uno familiar, lo que indica que tienen una diferencia neural específica en los comportamientos sociales.

El reconocimiento social depende, en parte, de la señalización del mensajero químico dopamina en el área tegmental ventral, que es parte del sistema de recompensa del cerebro. Cuando los investigadores reintrodujeron el NLGN3 en las neuronas de la dopamina, los ratones mutantes se desempeñaron mejor en la tarea de reconocimiento social.

Los investigadores entonces registraron la actividad de las neuronas de la dopamina en cortes de cerebro del área tegmental ventral de los ratones. Bañaron las rebanadas en oxitocina, conocida por controlar al menos parcialmente la función de las neuronas de la dopamina en el comportamiento social. La hormona aumentó el disparo en las neuronas de los ratones de control, pero no en las de los ratones knockout.

Los ratones a los que les falta el NLGN3 no carecen de neuronas que producen oxitocina, ni de receptores para la hormona. Así que para averiguar qué más podría explicar las respuestas inusuales de la oxitocina de los ratones, los investigadores usaron rastreadores químicos para buscar diferencias en la producción de proteínas, que se sabe que alteran la función de las neuronas. Encontraron que las neuronas de los ratones mutantes tenían mayores niveles de traducción.

"Antes no había pruebas de que [la proteína NLGN3] estuviera acoplada a vías que regulan la traducción", dice Scheiffele. "Así que esto fue sorprendente".

El equipo alimentó a los ratones con la droga contra el cáncer, que está diseñada para inhibir una enzima que regula la traducción, y descubrieron que las neuronas de los animales comenzaron a responder normalmente a la oxitocina, aumentando su disparo. El comportamiento social de los ratones también mejoró: mostraron un mayor interés en los nuevos ratones. Por el contrario, el inhibidor no tuvo ningún efecto en los ratones de control. Los hallazgos fueron publicados a principios de este mes en Nature.

Que esta droga mejoró el comportamiento en los ratones X frágiles tenía sentido: la función principal del FMR1 es regular la traducción. Pero no se habría esperado que las neuroliginas desempeñaran tal papel, dice Linmarie Sikich, directora asociada del Centro para el Autismo y el Desarrollo Cerebral de la Duke en Durham, Carolina del Norte, que no participó en el trabajo. El estudio demuestra la importancia de observar los papeles inesperados de los diferentes genes, dice.

"Lo interesante de esto es que la gente nunca ha puesto la neuroligina en esa clase", dice Sikich. "Lo que realmente es el ejemplo que están mostrando aquí es: si tratamos de mirar más a diferentes tipos de funciones en las que podríamos no esperar que este gen, en particular, tenga un papel tan marcado, ¿vemos que se cruza en otras áreas también?"

¿Mecanismo común?

El hecho de que el estudio implique inesperadamente a la oxitocina en un nuevo modelo genético, apoya la idea de que esta hormona juega un papel en al menos un subconjunto de personas autistas, dice Jeremy Veenstra-VanderWeele, profesor de psiquiatría de la Universidad de Columbia, que no participó en el trabajo.

"Es razonable pensar en el sistema de oxitocina como un objetivo más general para la función social o para el deterioro social relacionado con el autismo, y eso es emocionante", dice Veenstra-VanderWeele.

El estudio no traza un mapa completo del camino neural desde la señalización de la oxitocina a través de la traducción de las proteínas hasta el comportamiento social, dice, pero eso podría no ser necesario para desarrollar tratamientos de éxito en las personas.

"Si nuestra esperanza es tener ideas sobre la terapia del autismo, no es necesario conocer cada uno de los pasos", dice Veenstra-VanderWeele. "Ser capaz de mostrar que un compuesto, en particular, realmente rescata el reconocimiento social, es bastante poderoso".

El mecanismo puede estar relacionado con otros contribuyentes genéticos al autismo, como las mutaciones en los genes TSC2 o PTEN, que se sabe que han interrumpido la traducción, dice.

Aunque los hallazgos son alentadores, es importante recordar que otros tratamientos que han funcionado en ratones han fallado en personas, incluyendo aquéllos para el X frágil, dice Sikich. Para ver si los hallazgos se generalizan, los investigadores deberían probar la droga en otros modelos de ratones, como los que carecen del gen del autismo CNTNAP2, dice.

Trabajos anteriores han demostrado que esos ratones tienen niveles inusualmente bajos de oxitocina y pocas neuronas que responden a la hormona; tratarlos con oxitocina aumenta sus conductas sociales (3).

El equipo de Scheiffele planea probar otros modelos de autismo en ratones para ver si la droga tiene un efecto similar, y continuar los estudios para preparar el inhibidor para ensayos clínicos en personas.

REFERENCIAS

1. Hörnberg H. et al. Nature 584, 252-256 (2020) PubMed.

2. Teneggi V. y otros. Clin. Transl. Sci. 13, 57-66 (2020) PubMed

3. Peñagarikano O. et al. Sci. Transl. Med. 7, 271 (2015) PubMed.

TAGS: autismo, CNTNAP2, FMR1, síndrome del cromosoma X frágil, modelos de ratón, neuroliginos, oxitocina, déficits sociales, tratamientos