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Una rara mutación vinculada al autismo priva a las neuronas en crecimiento de nutrientes esenciales


Combustible para las neuronas: la proteína codificada por el gen SLC7A5, vinculado al autismo, ayuda a transportar grandes aminoácidos a través de la barrera hematoencefálica para alimentar a las células en desarrollo.



POR LAUREN SCHENKMAN

Fuente: Spectrum | 10/04/2023

Fotografía: cortesía del laboratorio Zlokovic



Una mutación que impide que determinados aminoácidos entren en las neuronas provoca la muerte de las células en una fase temprana del desarrollo cerebral, según un nuevo estudio realizado en ratones. Los hallazgos proporcionan pistas sobre lo que ocurre en los cerebros de las personas con la mutación, que está relacionada con el autismo.


La mutación afecta al gen SLC7A5, que codifica una proteína que transporta algunos aminoácidos de gran tamaño a través de la barrera hematoencefálica. La mayoría de estos aminoácidos son esenciales, lo que significa que el cuerpo no puede producirlos y tiene que obtenerlos de los alimentos. Los ratones que carecen del gen SLC7A5 en las células de la barrera hematoencefálica desarrollan microcefalia, o un cerebro inusualmente pequeño, después del nacimiento y tienen dificultades motoras y sociales, según demostró un estudio de 2016.


En el nuevo estudio, publicado el mes pasado en Cell, el mismo equipo de investigadores descubrió que las neuronas del cerebro de ratón también expresan SLC7A5. Eliminar el gen de algunas de esas neuronas priva a las células de aminoácidos y provoca su muerte.


"Es evidente que las neuronas necesitan combustible", afirma Gaia Novarino, investigadora principal y profesora de neurociencia en el Instituto de Ciencia y Tecnología de Klosterneuburg (Austria). Es interesante "ver realmente que nuestras neuronas dependen a ese nivel, concretamente en ciertas etapas, de esos aminoácidos".


Novarino y su equipo también llenaron un vacío en la literatura: cómo cambia el metabolismo a medida que se desarrolla el cerebro del ratón.


Se sabía que, en el cerebro en desarrollo, las células progenitoras neurales obtienen energía mediante glucólisis anaeróbica, es decir, descomponiendo la glucosa en ausencia de oxígeno. Más tarde, unas células de apoyo llamadas astrocitos alimentan a las neuronas maduras con las enormes cantidades de energía necesarias para dispararse y reiniciarse. Sorprendentemente, había poca información sobre lo que ocurre entre medias, cuando las neuronas empiezan a dispararse pero aún no cuentan con el apoyo de los astrocitos.


Imagen de investigación de dos cortes de cerebro de ratón; el de la derecha es más pequeño y tiene una corteza más delgada que el control de la izquierda.


Drenaje cerebral: los ratones que carecen de SLC7A5 en algunas neuronas desarrollan un córtex más delgado y un cerebro más pequeño (derecha) que los ratones de control (izquierda).



Resulta que durante este periodo de transición, las neuronas jóvenes obtienen su energía metabolizando un conjunto de aminoácidos esenciales llamados aminoácidos de cadena ramificada (BCAA), según descubrió el equipo de Novarino analizando los metabolomas de neuronas de ratón en desarrollo.


"Me llamó la atención lo drásticamente que parece cambiar el metabolismo de la célula", afirma John Jay Gargus, director del Centro de Investigación y Traducción del Autismo de la Universidad de California en Irvine, que no participó en el estudio.


Los BCAA se encuentran entre los aminoácidos que transporta el SLC7A5. En ratones, las neuronas jóvenes que carecen del gen se ven privadas de su principal fuente de energía. El equipo descubrió que estas neuronas pasan a funcionar con lípidos, pero se activan con menos frecuencia de lo habitual y desaparecen a los 10 días de nacer. Como resultado, los ratones SLC7A5 tienen cerebros más pequeños que los controles.


Al igual que estos ratones, dos niños con mutaciones SLC7A5, a los que Novarino y su equipo identificaron y monitorizaron tras su estudio de 2016, nacieron con una microcefalia leve que se acentuó en siete meses.


No está claro por qué el cerebro parece estar parcialmente protegido de las mutaciones SLC7A5 antes del nacimiento, pero tal vez los niveles de aminoácidos durante ese período son más altos en general o están controlados por diferentes transportadores, especula Novarino.


"Creo que este artículo va a tener una enorme repercusión en este campo", afirma David Amaral, catedrático de psiquiatría y ciencias del comportamiento del instituto MIND de la Universidad de California en Davis, que no participó en el nuevo trabajo. "Demuestra que los cambios en las vías metabólicas pueden tener efectos de amplio alcance aguas abajo".


Dice que la investigación se alinea con un patrón más amplio en el campo: alrededor del 17 por ciento de los niños autistas muestran un desequilibrio en sus niveles de aminoácidos, según un estudio de 2018 que dirigió Amaral.


Desafortunadamente, los nuevos conocimientos sobre SLC7A5 destrozaron algunas de las esperanzas del equipo para los tratamientos. En el estudio de 2016, los ratones que carecían de SLC7A5 en las células de la barrera hematoencefálica mostraron mejoras en sus problemas motores y sociales después de que el equipo inyectara aminoácidos directamente en sus cerebros. Las inyecciones de aminoácidos podrían no ayudar a las personas que tienen mutaciones SLC7A5, porque el transportador probablemente sería defectuoso en las neuronas y no solo en la barrera hematoencefálica. "No hay forma de introducir más aminoácidos en las neuronas", afirma Novarino. Una estrategia alternativa sería intentar que las neuronas se dispararan normalmente para que no se podaran, dice.


"Con esta mutación en particular, puede haber dificultades para tratar de encontrar un enfoque específico", dice Amaral. Pero si se presta más atención a los metabolomas (es decir, las moléculas que se utilizan y producen en el metabolismo) de las personas con autismo, los investigadores podrían identificar subtipos que podrían ser tratables.


"Creo que el panorama general es que a medida que desentrañemos algunas de estas alteraciones metabólicas... bien podría haber algún potencial para un tratamiento eficaz".



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