Variantes raras vinculadas a la migración neuronal pueden mostrar rasgos de autismo


Una mirada detallada: algunas mutaciones en el gen del autismo NCKAP1 interfieren con la capacidad de una célula para transportar la proteína NCKAP1 dentro y fuera de su núcleo.



POR ANGIE VOYLES ASKHAM

Fuente: Spectrum / 04/12/2020

Fotografía: Spectrum



Muchas personas con mutaciones que alteran un gen llamado NCKAP1 tienen autismo o rasgos de autismo, junto con problemas de habla y lenguaje, retrasos motores y dificultades de aprendizaje, según un nuevo estudio. Los resultados, de un gran equipo internacional de investigadores y clínicos, aclaran cómo las mutaciones en el NCKAP1 afectan a las personas y solidifican su posición como un gen superior del autismo.


Los estudios de secuenciación realizados en la última década han dado como resultado tres personas autistas con variantes de novo, o no heredadas, que probablemente alteran el NCKAP1, poniéndolo en una lista de genes fuertemente ligados al autismo. Otros trabajos han demostrado que los ratones que no expresan el gen tienen un desarrollo cerebral atípico.


Pero esos informes contienen poca información sobre las características externas de las personas con mutaciones del NCKAP1, que son difíciles de estudiar porque las variantes del gen son raras, dice Hui Guo, profesor asociado de ciencias de la vida de la Universidad Central del Sur en Changsha, China.


En el nuevo trabajo, Guo se asoció con científicos y clínicos de todo el mundo para identificar y caracterizar a otras 18 personas con mutaciones del NCKAP1.


"Este estudio demuestra que la cooperación internacional entre muchas instituciones se está volviendo fundamental para avanzar en nuestra comprensión de las variantes raras", dice Abha Gupta, profesor adjunto de pediatría de la Universidad de Yale, que no participó en el estudio.

Pintar un cuadro detallado de los rasgos asociados con las mutaciones del NCKAP1 también puede mejorar la posibilidad de que una persona sea diagnosticada y proporcionar una guía sobre los resultados esperados, dice.



Grupo de búsqueda


Guo pidió a los colegas que recogen datos genéticos para otras investigaciones que revisen sus registros en busca de personas con variantes del NCKAP1. También usó GeneMatcher, un sitio que conecta a los investigadores con médicos interesados en las mismas variantes genéticas.


Para cada persona que Guo y sus colegas identificaron, hicieron un seguimiento para evaluar los rasgos clínicos de esa persona; se pusieron en contacto con la persona directamente o pidieron a los profesionales médicos que revisaran los registros de la persona.


Los investigadores también recopilaron información genética y clínica sobre los familiares de las personas con mutaciones del NCKAP1 para determinar si las variantes habían sido heredadas.


En total, el equipo identificó y caracterizó los rasgos de 21 personas afectadas en siete países.


"Eso es mucho trabajo, considerando lo rara que es una variante del NCKAP1", dice Megan Dennis, profesora adjunta de bioquímica y medicina molecular del Instituto Davis MIND de la Universidad de California, que no participó en el estudio.


La edad de las personas del grupo de Guo oscilaba entre los 7 y los 23 años en el momento en que fueron evaluadas.


Los investigadores diagnosticaron autismo en 10 de los 15 participantes que habían sido evaluados previamente para la condición; otros dos tienen rasgos de autismo, pero no un diagnóstico formal; los tres restantes no tienen rasgos de autismo reportados. Otros 12 participantes tienen dificultades con el habla y el lenguaje, 11 tienen retraso en la función motora y 11 tienen discapacidades intelectuales o de aprendizaje.


Según las evaluaciones clínicas, nueve de los participantes han tenido problemas de sueño y siete han sufrido convulsiones, ambos también asociados con el autismo. Los resultados se publicaron en noviembre en The American Journal of Human Genetics.



Hallazgos de la función


Guo y sus colegas investigaron más a fondo los efectos de las variantes en la función del NCKAP1 introduciendo mutaciones de cinco participantes en células embrionarias de riñón humano en cultivo. Marcaron la proteína NCKAP1 con un marcador fluorescente para rastrear su ubicación en las células.


La proteína NCKAP1 está típicamente presente en toda la célula. Sin embargo, dos variantes hacen que aparezca principalmente en el citoplasma, lo que sugiere que estas mutaciones crean problemas para transportar la proteína dentro y fuera del núcleo.


El equipo también evaluó cómo varía la expresión de NCKAP1 a lo largo del desarrollo utilizando el atlas BrainSpan, que cataloga los datos de expresión génica del tejido cerebral humano desde las 8 semanas posteriores a la concepción hasta los 40 años de edad. Encontraron que el NCKAP1 se expresa altamente durante el segundo y tercer mes de desarrollo prenatal, y en múltiples puntos a lo largo de la vida de una persona.


También encontraron que la distribución espacial de la expresión del NCKAP1 a través del cerebro se asemeja más a la distribución espacial de los grupos de genes asociados con las neuronas excitadoras y la glía radial, y no con las neuronas inhibidoras. Este patrón sugiere que el gen NCKAP1 tiene una función que es específica para estos tipos de células - quizás regulando su estructura o asegurando que se diferencien adecuadamente, dicen los investigadores.


El equipo comparó además los cerebros de ratones con desarrollo típico con los de los ratones que fueron tratados para expresar menos proteína NCKAP1. Inyectaron a los ratones embrionarios una proteína fluorescente que marca las neuronas corticales nacientes, y luego evaluaron dónde terminaron esas células después de dos o cuatro días. En los ratones que expresan menos NCKAP1, muchas de las neuronas no llegaron a la ubicación final correcta, encontró el equipo, lo que sugiere que el gen puede jugar un papel en la migración de estas células. Ese hallazgo, aunque preliminar, encaja con el trabajo previo que relaciona la expresión prematura de NCKAP1 con el retraso de la migración neuronal.


Los estudios funcionales arrojan algo de luz sobre los mecanismos que pueden subyacer a una forma de autismo de base genética, dice Dennis. "Pero en términos de ser capaz de tener cualquier tipo de información clínica procesable, todavía hay más por hacer."


Guo y sus colegas planean caracterizar los rasgos ligados a las raras mutaciones en otros genes principales del autismo, con el objetivo de definir subtipos genéticos o moleculares específicos de la condición.


TAGS: autismo, CHD8, mutaciones de novo, exoma, expresión génica, discapacidad intelectual, variantes raras, Colección Simons Simplex, sueño, secuenciación del exoma completo



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