A pesar de la avalancha de descubrimientos, existen dudas sobre el papel de los microbios intestinal

Ilustración de Alexander Glandien

POR ANGIE VOYLES ASKHAM

Fuente: Spectrum | 19/10/2021

Fotografía: Autism Spectrum

En la última década se ha producido una explosión de investigaciones sobre la posible relación entre el microbioma y las enfermedades y trastornos cerebrales, incluido el autismo.

El microbioma intestinal está pasando por un buen momento. En la última década se ha producido una explosión de investigaciones sobre la posible relación entre el microbioma y las enfermedades cerebrales, incluido el autismo. Los tratamientos microbianos para el autismo, antes marginales, como los trasplantes fecales y las píldoras probióticas, están recibiendo una gran atención científica y financiación.

Sin embargo, sigue siendo una cuestión abierta si el microbioma tiene un efecto directo sobre los rasgos del autismo. Los datos más prometedores que apoyan esta idea implican la alteración de la flora intestinal de un ratón, pero no está claro cuál es exactamente el mecanismo o si este trabajo se traslada a las personas. Y las pruebas de los estudios en humanos que relacionan los microbios con el autismo son escasas, si una revisión de 2021 de la literatura sirve de guía.

Para aumentar la incertidumbre, los nuevos datos no publicados de uno de los mayores estudios en humanos sugieren que la relación entre un microbioma intestinal atípico y el autismo se debe únicamente a una diferencia en la dieta.

Al menos cuatro pequeñas empresas están liderando los primeros ensayos de tratamientos de "bichos como fármacos" para los rasgos asociados al autismo. Pero hasta que esos ensayos se lleven a cabo, el papel del microbioma en el autismo está lejos de estar claro, dice Gaspar Taroncher-Oldenburg, consultor en investigación del microbioma para la Fundación Simons, la organización matriz de Spectrum. "No se puede negar que el microbioma forma parte de la conversación sobre el autismo", dice Taroncher-Oldenburg. "Pero es una conversación muy compleja, y sólo estamos empezando a arañar la superficie".

Manipulaciones dramáticas

Una posible conexión entre el microbioma intestinal y el autismo surgió por primera vez en la década de 1990, después de que los padres informaran de cambios en el comportamiento de sus hijos autistas cuando los niños tomaban antibióticos, que matan algunas bacterias intestinales. Un estudio del año 2000 que siguió esta idea demostró que 8 de 10 niños autistas que tomaban un antibiótico presentaban mejoras temporales en su habla y sociabilidad. Trabajos posteriores asociaron un microbioma intestinal atípico con comportamientos sociales inusuales en ratones.

Sin embargo, no surgieron pruebas directas de un vínculo entre el microbioma intestinal y el autismo hasta hace unos cinco años, cuando un equipo de investigadores informó de que alimentar con una especie de bacteria intestinal, Lactobacillus reuteri, a ratones con rasgos similares al autismo aumentaba la sociabilidad de los animales y normalizaba su actividad cerebral atípica. En 2019, el mismo grupo de investigadores informó de beneficios similares del tratamiento en tres modelos de ratón de autismo.

Este año, replicaron el resultado en otro modelo de ratón de autismo. En ese estudio, el equipo también demostró que los ratones libres de gérmenes que recibieron un trasplante fecal de los ratones modelo de autismo desarrollaron los comportamientos sociales atípicos de estos últimos. Al introducir ciertos microbios en los animales, "se puede afectar al cerebro y se puede afectar al comportamiento", afirma el investigador principal, Mauro Costa-Mattioli, profesor de neurociencia en el Baylor College of Medicine de Houston (Texas).

En 2019, Costa-Mattioli y sus colegas identificaron una vía -el nervio vago, que une el intestino y el cerebro- que puede ser la base de esta alteración del comportamiento: Cortar este nervio en ratones bloquea los efectos de L. reuteri en la sociabilidad. Otro posible mecanismo, relacionado con los niveles de hormonas del estrés, salió a la luz en junio. Pero muchos detalles sobre cómo las bacterias intestinales podrían comunicarse con el cerebro siguen sin resolverse.

Los estudios con ratones también han cosechado críticas. Un estudio de 2019 que revelaba que los ratones desarrollaban rasgos similares al autismo tras recibir un trasplante fecal de niños autistas fue criticado por posibles errores en el análisis de los datos. Un estudio similar de 2021 probablemente sufre los mismos problemas, dice Kevin Mitchell, profesor asociado de genética en el Trinity College de Dublín, en Irlanda: conjuntos de datos pequeños, demasiadas pruebas estadísticas sin hipótesis previas y ninguna corrección de las estadísticas para esas muchas pruebas. Como resultado, "sólo me parece ruido espurio", dice.

Además de los posibles problemas de análisis de datos, muchos expertos siguen sin estar convencidos de que los mecanismos que operan en los ratones sean relevantes para las personas. Por un lado, los experimentos con roedores "tienden a utilizar manipulaciones bastante drásticas, como la eliminación total del microbioma", dice Jeremy Veenstra-VanderWeele, profesor de psiquiatría de la Universidad de Columbia. Además, dice, "los ratones no pueden decirnos por qué pasan menos tiempo con otros ratones. Podrían estar menos interesados en otros ratones, o simplemente sentirse gaseosos y querer estar solos", dice.

Y los ratones no tienen autismo. "Definir el autismo en un ratón o una rata parece bastante difícil", dice Catherine Lord, distinguida profesora de psiquiatría y educación de la Universidad de California en Los Ángeles.

Confusiones colosales

Gran parte de los datos humanos sobre el microbioma intestinal y el autismo se basan en estudios observacionales, en los que los investigadores comparan muestras de heces de personas autistas con las de los controles. Estos estudios suelen revelar diferencias en la microbiota intestinal de los dos grupos, pero las diferencias varían de un estudio a otro. En un estudio de 2005, por ejemplo, los científicos encontraron un mayor número de la bacteria Clostridium histolyticum en los niños autistas frente a los no autistas. Un informe de 2012 mostró que las bacterias del género Sutterella eran exclusivas de los niños autistas del estudio, y un trabajo de 2017 señaló una serie de otros microbios que difieren entre los niños autistas y los no autistas.

Otras investigaciones sugieren que la diferencia clave entre los microbiomas de los autistas y los no autistas no es un microorganismo en particular, sino la diversidad de microbios. Pero no hay consenso sobre la cantidad de diversidad que es estándar para uno u otro grupo.

Ilustración de Alexander Glandien

Los resultados de estos estudios pueden diferir debido a las innumerables influencias potenciales -desde el entorno doméstico hasta la genética- en el microbioma. Algunos de estos factores también varían según la ubicación, según un estudio publicado en abril. Un equipo de investigadores encontró diferencias entre las muestras de heces de niños autistas y no autistas en Arizona y, por separado, en Colorado, pero descubrió que los microbios también diferían entre los distintos lugares, lo que sugiere que los experimentos realizados en diferentes sitios podrían arrojar resultados dispares.

Los investigadores han intentado controlar parte de la variabilidad individual utilizando hermanos de niños con autismo como grupo de comparación. En el caso de los hermanos que comparten hogar, es más probable que las diferencias en la microbiota intestinal estén relacionadas con el autismo que con factores ambientales no relacionados, dice Maude David, profesora adjunta de microbiología en la Universidad Estatal de Oregón en Corvallis. En un estudio de 2021, David y sus colegas identificaron 10 microbios como más comunes entre los 60 niños autistas que estudiaron, y otros 11 microbios con más probabilidad de estar presentes en los 57 hermanos no autistas de los niños. Sin embargo, otros estudios que utilizan a los hermanos como control han obtenido resultados contradictorios.

Uno de los factores de confusión más complicados para los estudios de observación en humanos es la dieta. La dieta tiene un efecto significativo en el microbioma, y las personas autistas suelen tener hábitos alimentarios inusuales o restringidos. Las personas autistas también tienen una mayor probabilidad de tener pica, una tendencia a meterse en la boca elementos no alimentarios, dice Susan Hyman, profesora de pediatría del Centro Médico de la Universidad de Rochester, en Nueva York. Como resultado, "hay muchas razones por las que [los niños con autismo] pueden tener diferentes gérmenes en sus intestinos", dice Hyman.

Los nuevos datos inéditos sugieren que la dieta puede ser la razón principal. En ese trabajo, los investigadores analizaron muestras de heces e información sobre la dieta de 247 participantes en el Biobanco Australiano de Autismo. Observaron diferencias mínimas entre los microbiomas de 99 personas autistas y 97 personas no autistas no relacionadas o entre 51 personas autistas y sus hermanos no autistas. Sin embargo, también determinaron que el diagnóstico de autismo se asocia a una dieta limitada, que a su vez está relacionada con un microbioma menos diverso y podría explicar las diferencias microbianas en esta población. "En pocas palabras, la dieta restringida impulsa asociaciones débiles entre el autismo y el microbioma", dijo el investigador principal Jake Gratten, líder del grupo y miembro principal del Instituto de Investigación Mater de la Universidad de Queensland, cuando presentó los resultados en una conferencia de la Fundación Simons en mayo.

Para los escépticos, la idea de que la dieta afecta al microbioma es mucho más fácil de digerir que la noción de que las bacterias influyen en el cerebro. "No veo absolutamente ninguna razón para pensar que cambiar el microbioma de alguien deba cambiar su comportamiento", dice Mitchell. "Algunas personas podrían pensar: 'Donde hay humo hay fuego', pero a veces sólo hay mucho humo".

Sin embargo, el estudio australiano no es la última palabra sobre el tema. Dado que los investigadores observaron los microbiomas de las personas en una instantánea en el tiempo, en lugar de hacerlo de forma longitudinal, no pueden determinar qué es lo primero: los hábitos alimentarios o el cambio en el microbioma, dice Sarkis Mazmanian, profesor de microbiología del Instituto Tecnológico de California en Pasadena. Gratten está de acuerdo en que sus resultados no son definitivos, pero dice que espera que los hallazgos "atenúen el bombo" de la conexión del microbioma intestinal con el autismo.

Gérmenes liofilizados

En busca de datos más sólidos, algunos investigadores del autismo están desplazando su atención de la propia flora intestinal a las pequeñas moléculas, llamadas metabolitos, que producen. Dado que diferentes microbios pueden producir el mismo metabolito, los perfiles de metabolitos de las personas pueden ser menos diversos -y por tanto más fáciles de comparar- que los de su microbioma, afirma Jens Walter, profesor de ecología, alimentación y microbioma del University College Cork (Irlanda). Los metabolitos, más que los microbios, añade, son también los verdaderos compuestos activos que influyen en el comportamiento.

En un estudio realizado en 2020, Mazmanian y sus colegas compararon un panel de metabolitos obtenidos a partir de muestras fecales y sanguíneas en 130 niños autistas y 101 no autistas, y encontraron correlaciones entre los niveles de ciertas moléculas y las diferencias de comportamiento. Pero aún es pronto para esta área de investigación, y ningún estudio ha vinculado definitivamente ningún metabolito con el autismo. "Mientras estamos aquí sentados, no creo que haya una respuesta más allá de la correlación sobre si el microbioma contribuye o no a algún aspecto del autismo", dice Mazmanian.

En última instancia, para establecer una conexión convincente con el autismo -mediante metabolitos o microbios- se requiere una intervención que implique a las personas. "Hay que cambiar el microbioma y ver si cambia el comportamiento", dice Mazmanian, "o cambiar el comportamiento y ver si cambia el microbioma".

Hasta ahora, solo un ensayo clínico, publicado en 2017, ha aliviado los rasgos del autismo, como los comportamientos sociales, alterando el microbioma de los niños autistas, en este caso, mediante un trasplante fecal. Los beneficios persistieron durante dos años, pero el estudio solo contó con 18 participantes y ningún grupo de control. "Se trataba de un estudio experimental no aleatorio y no ciego", afirma Calliope Holingue, epidemióloga psiquiátrica del Centro de Autismo y Trastornos Relacionados del Instituto Kennedy Krieger, en Baltimore (Maryland). Es difícil saber si los cambios observados se debieron realmente al tratamiento o a un efecto placebo, o si habrían ocurrido de todos modos, dice.

Sin embargo, pronto se realizarán ensayos controlados. Axial Therapeutics, cofundada por Mazmanian, está probando un tratamiento oral diseñado para eliminar metabolitos específicos del intestino, en un ensayo con 195 adolescentes con autismo. Los investigadores planean buscar cambios en la irritabilidad. Otra empresa, Scioto Biosciences, lanzó en agosto un pequeño ensayo de su tratamiento del autismo basado en el microbioma, que contiene una forma de L. reuteri. La empresa está evaluando los rasgos relacionados con el autismo mediante cuestionarios estándar y biomarcadores neurológicos.

Mientras tanto, los científicos de Finch Therapeutics están destilando el contenido del microbioma de personas no autistas, enriqueciéndolo con microbios que otros estudios consideran importantes, liofilizando la mezcla y envasándola en píldoras. La empresa tiene previsto iniciar un ensayo clínico con 44 niños autistas a finales de este año. En él se evaluarán los rasgos del autismo y los síntomas gastrointestinales antes y después del tratamiento.

Los resultados de estos ensayos deberían ayudar a resolver la cuestión de si es posible alterar los comportamientos del autismo a través del intestino. Incluso si estos tratamientos no funcionan como se espera, podrían tener beneficios. "Es plausible" que un tratamiento basado en el microbioma pueda aliviar la ansiedad de una persona autista o aumentar su sociabilidad, dice Thomas Frazier, profesor de psicología de la Universidad John Carroll en University Heights, Ohio. Sin embargo, es más probable que alivie algunos de los problemas digestivos que suelen acompañar al autismo, afirma.

Las mejoras en la digestión podrían tener también efectos secundarios en el comportamiento. Como dice Lord, "creo que, probablemente, la mayoría de nosotros no nos sentimos súper sociables si nos duele el estómago".

Cite este artículo: https://doi.org/10.53053/NTTN6434

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