Algunos problemas motores en el autismo pueden surgir de células externas al cerebro

Flexibilidad de tiempo: el gen del autismo SHANK3 está altamente expresado en las células musculares.

POR ANGIE VOYLES ASKHAM

Fuente: Spectrum / 20/07/2020

Fotografía: Spectrum

Según un nuevo estudio(1), el gen del autismo SHANK3 es crucial para el desarrollo y la función de los músculos y las neuronas motoras que los controlan.

Esta relación podría explicar por qué algunas personas con mutaciones en el gen tienen un bajo tono muscular, dice la investigadora co-líder María Demestre, investigadora principal del Instituto de Bioingeniería de Cataluña en Barcelona.

"Abre una vía para el tratamiento".

Entre el 1 y el 2% de las personas con autismo tienen una mutación en SHANK3. Las eliminaciones de la región cromosómica que contiene SHANK3 conducen al síndrome de Phelan-McDermid, caracterizado por discapacidad intelectual, retraso en el habla y, a menudo, autismo. Uno de los primeros signos del síndrome en los lactantes es la hipotonía, o bajo tono muscular, que puede dar lugar a dificultades para alimentarse y a un retraso en el logro de hitos de desarrollo como el gateo y la marcha.

SHANK3 codifica una proteína que ayuda a las neuronas a comunicarse en todo el cerebro. Pero los estudios han demostrado que el gen también se encuentra en otras partes del cuerpo y que, las mutaciones o supresiones de genes en las células periféricas, pueden contribuir a los rasgos del autismo(2).

SHANK3 se expresa fuertemente en todo el sistema motor de los ratones y las personas, según muestra el nuevo trabajo. Las células musculares derivadas de personas con síndrome de Phelan-McDermid no maduran, y los ratones con deficiencia de SHANK3 tienen una función muscular pobre.

Los resultados se suman a "la creciente apreciación del papel de los genes asociados al autismo, en este caso, SHANK3, fuera del cerebro", dice David Ginty, profesor de neurobiología de la Escuela de Medicina de Harvard, que no participó en el estudio.

Cuestiones estructurales

Demestre y sus colegas desarrollaron líneas de células madre reprogramando células adultas del cabello de cinco personas con síndrome de Phelan-McDermid y tres controles. Luego agregaron un cóctel químico para transformar las células madre en neuronas motoras, las células que llevan las señales del cerebro a los músculos para decirles que se contraigan. Hicieron crecer estas células en un cultivo con fibras musculares de personas típicas.

Las neuronas motoras de los controles establecieron conexiones maduras con las células musculares, como lo demuestran los complejos grupos de receptores, que aparecieron en las células musculares en las uniones. Sin embargo, las neuronas motoras de las personas con el síndrome de Phelan-McDermid, indujeron grupos de receptores que se encuentran típicamente, sólo en uniones inmaduras.

Cuando los investigadores generaron fibras musculares a partir de las células madre y las cultivaron con neuronas motoras de control, las derivadas de personas con Phelan McDermid volvieron a hacer conexiones inmaduras. La estructura de las fibras musculares también parecía anormal, con unidades contráctiles más cortas que el promedio, lo que puede causar una función muscular más débil.

De manera similar, las fibras musculares de los ratones con deficiencia de SHANK3 tienen unidades contráctiles cortas. Estos ratones también luchan por colgarse de un alambre, una prueba de su fuerza muscular, y se caen del alambre mucho antes que los controles.

El tejido de la biopsia muscular de tres personas con el síndrome de Phelan-McDermid mostró el mismo patrón de unidades contráctiles cortas.

La proteína SHANK3 sirve como un andamio, apoyando a los receptores en las uniones neuronales. Ese papel puede explicar por qué las células que carecen del gen tienen grupos de receptores atípicos y problemas estructurales, dice Luigi Boccuto, profesor de genética de la Universidad de Clemson en Carolina del Sur, que no participó en el estudio. "Si tenemos alteraciones en las uniones, esas uniones pueden ser menos eficientes".

Traduciendo los tratamientos

Demestre y sus colegas también trataron los cultivos de células derivadas de personas con síndrome de Phelan-McDermid con la droga litio, que se sabe que aumenta los niveles de la proteína SHANK3 y se ha utilizado para los síntomas psiquiátricos en personas con síndrome de Phelan-McDermid. Los investigadores descubrieron que las células producían entonces grupos de receptores maduros.

El equipo trató a los ratones con deficiencia de SHANK3 con CK2017357 (tirasemtiv), una droga que amplifica las respuestas de los músculos a las señales de las neuronas, y encontró que fortalecía su agarre.

Los resultados, aunque preliminares, sugieren que el aumento de la señal de las neuronas motoras a los músculos podría ayudar a superar la ineficiencia en esas uniones, dice Boccuto.

Mejorar la función de estas neuronas en una etapa temprana podría tener efectos generalizados en el desarrollo del cerebro, dice Lauren Orefice, profesora asistente de genética de la Universidad de Harvard, que no participó en el estudio. Pero "si se pueden usar o no estos tratamientos con los niños aún está por determinarse", dice.

Los bebés con el síndrome de Phelan-McDermid pueden tener hipotonía desde el nacimiento, por lo que proporcionar un tratamiento lo suficientemente temprano puede ser un desafío. Tampoco está claro si los medicamentos tienen algún efecto a largo plazo sobre la función muscular.

El equipo de Demestre está probando actualmente otros compuestos que se dirigen directamente al sistema nervioso periférico. Y están trabajando para entender completamente el mecanismo detrás de los efectos de SHANK3.

"Sabemos que está en la unión entre el músculo y las neuronas motoras", dice Demestre. "Todavía no sabemos tanto de por qué lo está haciendo allí".

REFERENCIAS:

1. Lutz A.K. et al. Sci. Transl. Med. 12, eaaz3267 (2020) PubMed.

2. Orefice L.L. Neuroscience Epub antes de la impresión (2020) PubMed.

TAGS: autismo, expresión génica, habilidades motoras, síndrome de Phelan-McDermid, SHANK3