Autismo y L-carnitina: un posible vínculo de mejora




POR CAROLINE DEMARQUOY Y JEAN DEMARQUOY

Fuente: PMC Labs | 07/01/2019

Fotografía: Pixabay



Publicado online 2019 7/01. doi: 10.4331/wjbc.v10.i1.7



Resumen


Los pacientes con trastornos del espectro autista (TEA) presentan déficits en las interacciones sociales y en la comunicación, además de mostrar patrones limitados y estereotipados de comportamientos e intereses. Las bases fisiopatológicas de los TEA aún no se han definido. Muchos factores parecen estar implicados en la aparición de este trastorno. Entre ellos están los factores genéticos y ambientales, pero el autismo no está vinculado a un único origen. La aparición del autismo puede estar relacionada con varios factores, como los trastornos metabólicos: entre ellos, la deficiencia de carnitina. La carnitina es un derivado de dos aminoácidos, la lisina y la metionina. La carnitina es un cofactor para una gran familia de enzimas: las carnitina aciltransferasas. Mediante su acción, estas enzimas (y la L-carnitina) intervienen en la producción de energía y en la homeostasis metabólica. Algunas personas con autismo (menos del 20%) parecen tener trastornos del metabolismo de la L-carnitina y, para estos pacientes, una suplementación dietética con L-carnitina es beneficiosa. Esta revisión resume la información disponible sobre este tema.


Palabras clave: autismo, carnitina, neurodesarrollo, metabolismo, bases fisiopatológicas



Sugerencia principal: el trastorno del espectro autista se caracteriza por el deterioro de la comunicación, la alteración de las habilidades sociales, los comportamientos estereotipados y los intereses limitados. Las bases fisiopatológicas del autismo aún no se han definido. Varias publicaciones han señalado una posible conexión entre el autismo y la deficiencia de carnitina. La carnitina es un cofactor de una gran familia de enzimas: las carnitina acil transferasas. A través de su acción, estas enzimas están implicadas en la producción de energía y en la homeostasis metabólica. En pacientes con autismo se han observado niveles bajos de carnitina en el plasma y, en algunos de ellos, se han notificado defectos en el metabolismo de la L-carnitina. Esta revisión resume la información disponible sobre la posible relación entre el autismo y la carnitina.



Descripción


El autismo es un trastorno heterogéneo del neurodesarrollo conocido actualmente como trastornos del espectro autista (TEA). Se caracteriza por una díada de síntomas: deterioro de la comunicación y alteración de las habilidades sociales[1]. Los síntomas del TEA incluyen (1) déficits persistentes para iniciar y mantener la interacción social y la comunicación social; y (2) patrones limitados, repetitivos y estereotipados de comportamientos e intereses.


El impacto del TEA en las personas puede ser muy diferente: algunas personas con TEA pueden vivir de forma independiente, mientras que otras requieren cuidados y apoyo de por vida. La aparición de esta enfermedad se produce, por lo general, en la primera infancia, normalmente antes de los tres años. En algunos pacientes, los síntomas se manifiestan más tarde, cuando los requisitos de autonomía diaria no son manejados por el paciente. Según el Manual diagnóstico y estadístico de los trastornos mentales (DSM-5®), los síntomas deben aparecer durante la infancia para ser considerados como autismo[1].


La mayoría de las personas afectadas por el autismo son sanas por lo demás, pero en algunos casos el autismo se asocia a otros problemas de salud. Entre las patologías asociadas al autismo se encuentran trastornos metabólicos como la fenilcetonuria, anomalías cromosómicas, enfermedades infecciosas como la rubeola o trastornos neurocutáneos.


En la mayoría de los casos, los déficits son lo suficientemente graves como para afectar a la vida personal: los diferentes aspectos de la vida social, educativa y laboral suelen verse afectados en las personas afectadas por el TEA. El espectro es amplio y entre los pacientes se puede observar una gama completa de capacidades mentales y de comunicación[2].


En la literatura, algunas teorías explican el autismo por el déficit cognitivo. Baron-Cohen estudió la hipótesis de un déficit de la teoría de la mente y demostró que los pacientes con TEA tienen dificultades para imputar estados mentales (creencias, deseos, intenciones, emociones, etc.) a los demás[3]. Se ha propuesto que las personas con TEA tienen un déficit de funciones ejecutivas. Las evaluaciones de las funciones cognitivas objetivan déficits en la inhibición, la flexibilidad cognitiva y la memoria de trabajo. Happé y Frith[4] desarrollaron otra teoría que indica que una persona con TEA tiene una coherencia central débil; esta teoría sugiere que una persona con autismo tiende a centrarse más en los detalles: la percepción de una persona con TEA puede definirse como fragmentada. Hay otras teorías que se han desarrollado para explicar lo que ocurre en los pacientes con TEA: como la teoría de la percepción y la sensorialidad[5].



Evolución


Cuando el TEA se diagnostica en la infancia, los síntomas tienden a persistir durante la adolescencia y la edad adulta.


Con las intervenciones adecuadas, el espectro autista puede mejorar: el tratamiento conductual puede mejorar la comunicación y el comportamiento social, lo que suele asociarse a un impacto positivo en el bienestar de las personas con TEA y su familia.



Datos y estadísticas


En los años 60, se estimaba que la prevalencia de los TEA era de unos 4-5 por cada 10000, hoy en día esta cifra es de unos 100 (o incluso más) por cada 10000 personas[6,7] y algunos autores, incluso, informan de una prevalencia del 3,6%[7]. Es posible que este aumento no tenga su origen en la genética y que, por tanto, los factores ambientales desempeñen un papel en la aparición del TEA[8]. Este aumento también puede deberse a un diagnóstico más eficaz y a una mejor detección de la enfermedad. En el caso de los TEA, se ha encontrado una proporción entre hombres y mujeres de 3,75:1[9].


El TEA puede diagnosticarse a partir de los 2 años de edad, pero a la mayoría de los niños no se les diagnostica hasta los 4. Normalmente, la edad del diagnóstico depende de la gravedad del TEA. El DSM-5 definió 3 niveles de gravedad que dependen del soporte necesario. En la figura 11 se resume una representación esquemática de las principales características de los pacientes con TEA.



Figura 1. Representación esquemática de los principales síntomas observados en los trastornos del espectro autista según el grado de gravedad de la enfermedad. TEA: Trastornos del espectro autista.




Los padres que tienen un hijo con TEA tienen un riesgo del 2% al 18% de tener un segundo hijo también afectado[10]. Estos datos pueden relacionarse con los aspectos genéticos del TEA.


El TEA se encuentra en todos los países y en todos los grupos étnicos y en ambos sexos. Los informes indican que la prevalencia puede ser diferente según el origen étnico[11], aunque los datos contradictorios sugieren que es necesario un protocolo más estandarizado para el diagnóstico. Las diferencias entre estas cifras en los distintos países también pueden deberse a la falta de homogeneidad que existe en todo el mundo para diagnosticar el autismo. Los profesionales se pusieron de acuerdo para homogeneizar los criterios de diagnóstico. Las principales guías de diagnóstico, es decir, el DSM-5 editado por la Asociación Americana de Psicología (APA) y la Clasificación Internacional de Enfermedades 11ª Revisión (CIE-11) publicada por la Organización Mundial de la Salud (OMS), están considerando este problema.


Desde hace varios años, el TEA se reconoce como un problema de salud pública, algunas personas consideran que el TEA se está convirtiendo en una epidemia y en un objetivo de la política sanitaria. El apoyo a las personas con TEA es costoso; de hecho, las personas con TEA necesitan más exámenes médicos y prescripciones de medicamentos que la mayoría de las personas sanas. Una proporción importante de niños con TEA requiere servicios educativos especiales y algunos permanecen en instituciones sanitarias en la edad adulta. En 2014, en Estados Unidos, el coste total de los niños con TEA se estimó entre 11.500 millones y 60.900 millones de dólares estadounidenses al año[12].



Fisiopatología – Causas


El origen fisiopatológico del TEA aún no se ha definido. Se han sugerido muchos factores, incluidos los genéticos y los ambientales. Estos aspectos se detallan ampliamente en una revisión reciente[13]. Lo que parece claro hoy en día es el hecho de que el autismo no está vinculado a un único origen. El autismo puede estar asociado a muchos factores y, entre ellos, los trastornos metabólicos pueden aumentar el riesgo de desarrollo del autismo.


Algunas personas con TEA también tienen otros problemas de salud, como ansiedad y depresión, epilepsia o trastorno por déficit de atención e hiperactividad (TDAH). En las personas con TEA, el nivel intelectual es muy variable, y va desde un deterioro profundo hasta niveles superiores.


En la mayoría de los casos, se desconoce la etiología del TEA, pero se ha propuesto ampliamente un factor genético, que posiblemente implique 15 o más loci, para contribuir al desarrollo del TEA[14]. Los rasgos del TEA también se encuentran en pacientes afectados por varias enfermedades genéticas, como el síndrome de Rett o el síndrome de Angelman[15].


La fuerte heterogeneidad entre los individuos con TEA ha limitado la implicación genética pura[16].


Entre los posibles factores ambientales, el papel de los factores perinatales fue estudiado por Gardener et al[17], quienes realizaron un meta-análisis de la asociación entre los factores perinatales y neonatales y el riesgo de autismo. En este estudio describieron las asociaciones entre más de 60 posibles factores de riesgo perinatal y el TEA[17].


Durkin et al[18] demostraron que la edad de los padres está asociada al riesgo de TEA en los niños. Observaron que el riesgo es aún más pronunciado para los niños mayores. El nacimiento prematuro se ha identificado como un factor de riesgo[19]. La prematuridad (niños nacidos con menos de 37 semanas de gestación) y el bajo peso al nacer (< 2500 g) también se han examinado como factor de riesgo para el desarrollo de TEA, entre otros posibles factores de riesgo[20]. Recientemente, algunos estudios han asociado el TEA y los pesticidas: la exposición a pesticidas durante el embarazo es un factor de riesgo para el TEA[21].


Algunas personas con TEA presentan trastornos metabólicos y/o problemas de salud, como disfunción mitocondrial y anomalías gastrointestinales. Hace más de treinta años, Coleman y Blass[22] sugirieron una anomalía en el metabolismo de los hidratos de carbono en los individuos con TEA; varios años después, se propuso que el TEA podría ser un trastorno asociado a una alteración de la función mitocondrial[23]. Recientemente un meta-análisis examinó la posible relación entre las mitocondrias y el autismo, las conclusiones de este estudio son que no está claro si la disfunción mitocondrial contribuye al desarrollo o a la patogénesis del TEA o si la disfunción mitocondrial es sólo un epifenómeno del TEA[14].



Carnitina


La carnitina se presenta en dos formas racémicas: L- y D-carnitina. En el cuerpo humano, sólo está presente el isómero L. La L-carnitina es un derivado del aminoácido que se encuentra en casi todas las células del cuerpo. Cuando se descubrió, hace un siglo, la L-carnitina se consideró una vitamina, ya que se demostró que el desarrollo de un gusano (Tenebrio Molitor) dependía de la L-carnitina. Varias décadas más tarde, se demostró que los mamíferos son capaces de sintetizar la L-carnitina y posteriormente, la L-carnitina dejó de ser considerada como una vitamina.


La L-carnitina se encuentra principalmente en los músculos, donde desempeña un papel importante en la utilización de los ácidos grasos para la producción de energía, y la carnitina que se encuentra en el cuerpo humano puede proceder de una síntesis endógena o de los alimentos.



La biosíntesis de la L-carnitina


La biosíntesis de la L-carnitina se realiza con 2 precursores finales: la lisina y la metionina, y las reacciones enzimáticas que intervienen en esta síntesis requieren varios cofactores: vitamina C, hierro, vitamina B6 y niacina (Figura 2).



Figura 2. Vía biosintética resumida de la L-carnitina. Los nombres de las enzimas están en la parte derecha de la figura.




El primer paso corresponde a la metilación de los residuos de lisil incluidos en diversas proteínas como las histonas, el citocromo c o la calmodulina. Esta reacción es catalizada por enzimas conocidas como lisiltransferasas de proteínas. El producto de esta reacción son los residuos de trimetilsilo que se liberan de las proteínas por hidrólisis proteica como trimetilsina libre (TML).


Posteriormente, la TML entra en la mitocondria e interactúa con la trimetilisina hidroxilasa (TMLD, codificada por el gen de la trimetilisina hidroxilasa épsilon: TMLHE) que convierte la TML en 3-hidroxi-N-trimetilisina[24]. La 3-hidroxi-N-trimetilisina se escinde entonces en gamma-trimetilaminobutiraldehído, una reacción catalizada por la hidroxil N-trimetilisina aldolasa (HTMLA)[25].


A continuación, el gamma-trimetilaminobutiraldehído es deshidrogenado y forma gamma-butirobetaína, una reacción catalizada por la 4-trimetilammoniobutiraldehído deshidrogenasa. Finalmente, la L-carnitina se forma por la hidroxilación de la gamma-butirobetaína, una reacción catalizada por la gamma-butirobetaína hidroxilasa (BBOX1).


La biosíntesis de la L-carnitina implica a diferentes orgánulos (el núcleo, la mitocondria, el peroxisoma y el citosol) en varios tejidos y órganos: riñón, hígado, cerebro, etc.[26]. En el cuerpo humano se sintetizan entre 1 y 2 μmol de carnitina/kg de peso al día.



Origen dietético de la carnitina


La L-carnitina está presente principalmente en la carne y los productos cárnicos, los lácteos y el pescado también aportan una cantidad significativa de carnitina. La mayoría de las frutas y verduras no son ricas en L-carnitina. Una dieta omnívora aporta entre 50 y 100 mg de carnitina al día, el 80% procedente de la carne, mientras que una dieta vegetariana aporta unos 10 mg de carnitina/día.


En el caso de los alimentos habituales, la biodisponibilidad de la L-carnitina varía entre el 54% y el 87%[27] y en el caso de los suplementos dietéticos, la biodisponibilidad es sólo de alrededor del 15%.


En el ser humano, la concentración de L-carnitina en los músculos es de alrededor de 3 y 6 µmol por gramo, lo que hace que el músculo sea el mayor reservorio de L-carnitina en el cuerpo, sin embargo, se ha demostrado que la L-carnitina presente en el músculo se intercambia fácilmente con el plasma y el músculo es incapaz de sintetizar carnitina y depende de la L-carnitina sintetizada en otras partes del cuerpo o de la carnitina dietética. En cambio, el nivel de L-carnitina en el hígado es mucho menor que en el músculo (alrededor de 0,5 a 1 µmol de L-carnitina por g de tejido), pero la carnitina hepática puede liberarse rápidamente en el plasma. También se encuentran altos niveles de L-carnitina en los testículos y el cerebro.


No hay pruebas de que haya un catabolismo de la L-carnitina en las células de los mamíferos y la L-carnitina se elimina tal cual del cuerpo en la orina.




Deficiencia en el ser humano


La L-carnitina puede sintetizarse en varios órganos (hígado, riñón, testículos y cerebro), y puede ser aportada por los alimentos. En el cuerpo humano, la carnitina se encuentra principalmente en los músculos y, como éstos no pueden sintetizar carnitina, dependen de un transporte activo a través del sarcolema para proporcionar L-carnitina a las células musculares. El transporte de L-carnitina a través de la membrana se realiza mediante transportadores. Los principales transportadores de L-carnitina pertenecen a la familia de los transportadores de cationes orgánicos (OCTN). El transporte de L-carnitina se realiza a través de la actividad de tres transportadores: OCTN1 (SLC22A4) y OCTN2 (SLC22A5) en humanos y animales y Octn3 (Slc22a21) en ratones. Se sabe que un defecto en OCTN2 induce una deficiencia sistémica primaria de carnitina (SCD), un defecto que provoca una alteración en la beta-oxidación de los ácidos grasos de cadena larga, causando diversos síntomas, como miopatía, cardiomiopatía, hígado graso e infertilidad masculina[28].


La deficiencia secundaria de carnitina se debe a defectos en otras vías metabólicas o a fármacos que alteran la absorción intestinal o renal de la L-carnitina. Las consecuencias de esta deficiencia son básicamente las mismas que las observadas en la deficiencia primaria.



Funciones bioquímicas


Las principales acciones de la carnitina se deben a que ésta actúa como cofactor de una gran familia de enzimas: las aciltransferasas de carnitina. Estas enzimas son responsables de la esterificación de la carnitina con grupos acilo, permitiendo la formación de acilcarnitinas. Las carnitina aciltransferasas están ampliamente distribuidas en la célula. La carnitina acetiltransferasa, es una enzima que cataliza la esterificación de la carnitina en acil-coenzima A de cadena corta (acil-CoA); esta actividad fue descrita en diferentes orgánulos: el citosol, la mitocondria, el peroxisoma y el retículo endoplásmico en varios tejidos: el corazón, el cerebro, el riñón, los espermatozoides y el hígado[29]. La carnitina octanoiltransferasa (CrOT) es una enzima necesaria para el metabolismo peroxisomal de los ácidos grasos de cadena muy larga y de los ácidos grasos de cadena ramificada[30]. La carnitina palmitoiltransferasa 1 (CPT 1) es una enzima localizada en la membrana mitocondrial externa: cataliza la esterificación de la acil-coenzima A de cadena larga a acil-carnitina. La carnitina palmitoiltransferasa 2 (CPT 2) está presente en la membrana mitocondrial interna; cataliza la conversión de acil-carnitina de nuevo en acil-coenzima A y, junto con la CPT 1 y un transportador, la carnitina acil-carnitina translocasa, permite el transporte de acil-Co a través de las membranas mitocondriales. Una vez en la matriz mitocondrial, el acil-CoA puede ser utilizado en varias vías metabólicas: principalmente la beta-oxidación.


Metabolismo mitocondrial de los ácidos grasos de cadena larga: El metabolismo mitocondrial de los ácidos grasos de cadena larga requiere varios pasos: uno de ellos es la entrada de los ácidos grasos en el interior de la mitocondria. Este transporte se realiza a través de un sistema conocido como sistema de carnitina. Este complejo de 3 proteínas está compuesto por 2 enzimas: las carnitina palmitoil transferasas 1 y 2 y un transportador: la carnitina acil-carnitina translocasa (CACT). Juntas, estas 3 proteínas permiten la transferencia de ácidos grasos activados desde el citosol a la membrana mitocondrial. En este proceso, la L-carnitina es un compuesto clave que interviene en todos los pasos de esta vía. Una vez en la matriz mitocondrial, los ácidos grasos activados pueden entrar en la vía de la beta oxidación y generar energía[31].


Control de la relación acil-CoA/libre CoA mitocondrial: La coenzima A es uno de los compuestos clave en la fisiología celular y muchas vías utilizan este cofactor. La coenzima A puede estar presente en la célula como un compuesto libre o unido a varias moléculas (por ejemplo, los acilos). Dentro de la célula, existe un equilibrio estable entre la CoA libre y la acilada, pero este equilibrio puede desestabilizarse. Para restablecer este equilibrio, se pueden activar varios procesos, uno de los cuales es la L-carnitina. Este proceso implica (1) un aumento de la síntesis de acilcarnitina que conduce a (2) un aumento de la beta oxidación mitocondrial. Juntos, estos dos acontecimientos inducen un aumento del nivel de coenzima libre y restablecen la relación coenzima A libre/acilada[32].


La beta-oxidación peroxisomal: En el peroxisoma, la β-oxidación de los ácidos grasos de cadena muy larga conduce a la formación de acetil-CoAs de cadena media y acetil-CoA, y a veces se considera incompleta, al contrario que la beta-oxidación mitocondrial, que sólo conduce a la formación de acetil-CoA[31]. En el peroxisoma, dos enzimas dependientes de la L-carnitina participan en la beta oxidación de los ácidos grasos. Estas enzimas son la carnitina acetiltransferasa y la carnitina octanoiltransferasa. Estas enzimas parecen ser necesarias para la salida de los acil-CoAs de cadena media y de cadena corta de la matriz peroxisomal al citosol[30], pero el papel preciso de estas enzimas aún no está claramente definido.


Acetilación de las histonas: La acetilación y la desacetilación de las histonas son mecanismos cruciales para la regulación de la transcripción. La acetilación requiere acetil-CoA disponible y se ha sugerido que la acetil-carnitina que se forma en las mitocondrias[32] puede entrar en el núcleo y convertirse en acetil-CoA y luego utilizarse para la acetilación de las histonas[33].


Producción de radicales libres: Los radicales libres pueden interactuar con varias especies moleculares: lípidos, ácidos nucleicos o proteínas, lo que provoca una alteración de la función celular. Varios estudios han propuesto que un suplemento dietético de L-carnitina puede ejercer un efecto protector contra los efectos deletéreos de los radicales libres[34], sin embargo, los mecanismos implicados en este potencial efecto protector siguen sin estar claros[35].



Vínculos entre el autismo y la carnitina


Aunque se cree que el espectro del autismo es altamente heredable y puede ser el resultado de interacciones de susceptibilidad multigénica, no se ha identificado ningún gen único que pueda explicar adecuadamente la compleja heterogeneidad del trastorno y su prevalencia alarmantemente creciente.


Las investigaciones llevadas a cabo sobre este tema han señalado muchas variaciones genéticas, entre ellas los genes que intervienen en la biosíntesis de la carnitina y la transmisión glutamatérgica, que pueden aumentar la susceptibilidad a los trastornos del neurodesarrollo como el TEA.


Los vínculos entre la L-carnitina y el autismo se basan en 3 observaciones principales (1) la alteración de la función mitocondrial que se produce en los pacientes con TEA. Este aspecto ha sido revisado varias veces en la literatura y no será detallado en el presente trabajo (para más información: ver ref. [36]); (2) las relaciones entre los niveles de L-carnitina y la gravedad del autismo y (3) los aspectos genéticos del autismo asociados al metabolismo de la L-carnitina. Estos dos aspectos se detallan en la presente revisión.



Nivel de L-carnitina en pacientes con TEA


Unas pocas publicaciones han analizado los niveles de carnitina en pacientes con TEA y una única publicación ha estudiado el efecto de un suplemento de L-carnitina en pacientes con TEA.


El estudio de Filipek et al[37] midió el nivel de carnitina total y libre en pacientes de control y de TEA. Observaron que los valores de carnitina total y libre estaban significativamente reducidos en los individuos autistas con un P < 0,001 y que más del 80% de los pacientes con TEA tienen niveles de carnitina total y libre por debajo del valor de referencia. Esta información también fue comunicada por otro grupo en 2005[38]. Mostafa et al[38] también informaron de una disminución de los niveles de L-carnitina en los pacientes con TEA. Describieron una disminución de casi el 50% en los niveles de L-carnitina en los individuos con TEA. También informaron de la disminución de los niveles de lactato y de los niveles de ácidos grasos poliinsaturados. Este estudio se realizó en un número significativo de individuos (30 de control frente a 30 de TEA).