Dos grupos de neuronas gobiernan los rasgos del autismo en ratones modelo

Específicos de la célula: Los ratones que carecen de TSHZ3 en las neuronas estriatales que producen el neurotransmisor acetilcolina (derecha) se comportan de forma similar a los ratones de tipo salvaje (izquierda) en las pruebas sociales, pero muestran comportamientos repetitivos.

POR PETER HESS

Fuente: Spectrum | 15/04/2022

Fotografía: Autism Spectrum

Dos conjuntos distintos de neuronas rigen las dificultades sociales y los comportamientos repetitivos asociados a las mutaciones en TSHZ3

Según un nuevo estudio con ratones, dos conjuntos distintos de neuronas rigen las dificultades sociales y los comportamientos repetitivos asociados a las mutaciones en TSHZ3, uno de los principales genes candidatos al autismo.

Los resultados podrían ayudar a avanzar en la comprensión del autismo a nivel de circuito, afirma el co-investigador Laurent Fasano, investigador principal del Centro Nacional de Investigación Científica y de la Universidad Aix-Marseille de Marsella (Francia). "Aunque sabemos que los resultados obtenidos con modelos animales no serán necesariamente transponibles a los humanos, esperamos que nuestros resultados estimulen estudios adicionales que beneficien a los autistas".

En el nuevo trabajo, Fasano y sus colegas se centraron en las neuronas de proyección cortical, que conectan la corteza cerebral con otras regiones del cerebro, y en las interneuronas colinérgicas estriatales, que producen el mensajero químico acetilcolina en el cuerpo estriado. Juntos, estos tipos de células forman parte del circuito corticoestriado, cuya disfunción se ha implicado en el autismo.

"Mientras que muchos estudios han relacionado el desarrollo y la función defectuosos de la vía corticoestriada con el autismo, hay pocas pruebas de la implicación de las interneuronas colinérgicas estriatales", afirma la coinvestigadora Lydia Kerkerian-Le Goff, investigadora principal del Centro Nacional de Investigación Científica de Francia y de la Universidad de Aix-Marsella.

Identificar tipos de células específicas en el circuito corticoestriatal y relacionarlas con distintos comportamientos relacionados con el autismo es importante, dice Michael Ragozzino, profesor de neurociencia del comportamiento en la Universidad de Illinois Chicago, que no participó en el estudio. Los resultados del estudio sugieren que los comportamientos repetitivos y los déficits sociales, rasgos centrales del autismo, tienen diferentes raíces neurobiológicas, dice. "Esto también puede sugerir que puede ser necesario desarrollar terapias diferentes para tratar eficazmente ambos dominios de síntomas".

Más de 20 años de investigación han relacionado el sistema colinérgico con el autismo, incluyendo estudios que sugieren que los fármacos para el Alzheimer, que se dirigen a ese sistema, pueden aliviar los rasgos del autismo, pero esto ha dado lugar a pocos ensayos clínicos, dice Deborah Sokol, profesora asociada de neurología clínica en la Universidad de Indiana en Indianápolis, que no participó en el nuevo trabajo. "Quizá un análisis tan granular de los circuitos específicos del comportamiento autista pueda dar lugar a un tratamiento mejor enfocado y, en última instancia, a ensayos clínicos de medicamentos".

TSHZ3 codifica una proteína que desactiva y activa otros genes durante el desarrollo del cerebro fetal. También interviene en el desarrollo del tracto urinario, y las mutaciones del gen se han relacionado con múltiples formas de cáncer en las personas.

Los ratones a los que les falta una copia de TSHZ3 muestran poco interés por otros ratones y tienen patrones de comportamiento repetitivos, según un estudio de 2016 de Fasano y Kerkerian-Le Goff. Los animales también tienen sinapsis corticoestriadas anormales y patrones alterados de expresión de TSHZ3 en el circuito corticoestriado.

"En este circuito, TSHZ3 se expresa ampliamente en las neuronas de proyección cortical, mientras que en el estriado no se expresa en las neuronas de proyección, sino en una población restringida de neuronas que identificamos como interneuronas colinérgicas en su mayoría", dice Fasano.

En el nuevo estudio, que apareció en marzo en Translational Psychiatry, el equipo de Fasano y Kerkerian-Le Goff eliminó ambas copias del gen de cada conjunto de neuronas, una por una.

En dos pruebas de sociabilidad, los ratones que carecían de TSHZ3 en sus neuronas de proyección cortical se comportaban de forma diferente a los ratones de tipo salvaje: no mostraban más interés por otro ratón que por un guijarro, ni por un nuevo ratón cuando éste sustituía a uno conocido.

Estos ratones también presentaban una estructura y actividad cerebral alterada en parte de la vía corticoestriada, así como una disminución significativa de la señalización excitatoria del NMDA. La disfunción de los receptores que median esta señalización se ha relacionado con el autismo. La pérdida de TSHZ3 en las neuronas de proyección cortical también afectó gravemente a la capacidad de los animales para cambiar la fuerza sináptica en respuesta al aprendizaje, un proceso denominado plasticidad sináptica.

Por otro lado, los ratones que carecen de ambas copias de TSHZ3 en sus neuronas colinérgicas estriatales se comportaron de forma casi indistinta a los ratones de tipo salvaje en ambas pruebas de comportamiento social. Sin embargo, mostraron más conductas repetitivas análogas, como enterrar más canicas, meter y sacar la cabeza de los agujeros de una tabla, cavar agujeros en su cama y apoyarse en la pared en un recinto abierto.

A nivel celular, los ratones con interneuronas colinérgicas estriadas tenían el mismo número de estas células cerebrales que los ratones de tipo salvaje. Pero las células en cuestión se disparaban con menos frecuencia y fuerza que las de los otros ratones modelo o los de tipo salvaje, según mostraron los registros de actividad.

La eliminación de ambas copias de TSHZ3 de las neuronas de proyección cortical poco después del nacimiento induce comportamientos repetitivos y déficits sociales, mostró el equipo de Fasano y Kerkerian-Le Goff en un estudio de 2019. "Por lo tanto, planeamos probar si y cómo la restauración específica del tipo de célula de la función TSHZ3 después del nacimiento mejora los comportamientos del ratón", dice Fasano.

Cite este artículo: https://doi.org/10.53053/BLXJ9269

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