Entrevista con Gül Dölen

Fotografía de Matthew Rakola

POR PETER HESS

Fuente: Spectrum | 3/08/2022

Fotografía: Matthew Rakola

Gül Dölen está desafiando los puntos de vista científicos sobre el cerebro, con la misión de mejorar la calidad de vida de los autistas y los enfermos neurológicos

Cuando era una niña que visitaba a sus abuelos en Turquía, a Gül Dölen le aterraba nadar en el Mediterráneo. Podía ver a través del agua clara hasta el fondo, donde vivían decenas de erizos de mar. "Decía: 'No me voy a meter en el agua; esas cosas con púas me van a hacer daño'", recuerda. Su abuela, zoóloga y profesora de biología en el instituto, sabía cómo transformar el miedo de Dölen: sacó uno de los equinodermos espinosos del agua y lo diseccionó allí mismo, en la playa. Le enseñó a su nieta de 8 años su boca, sus pequeños dientes, su estómago.

"Ya no tenía miedo", dice Dölen. "Sólo sentía curiosidad".

La decoración de la oficina de Dölen en la Universidad Johns Hopkins de Baltimore (Maryland), donde es profesora asociada de neurociencia, recuerda ese momento de enseñanza. Los esqueletos de erizos de mar se alinean en el largo alféizar de la ventana, junto con conchas de caracol y un fósil de amonita, incluso un pulpo conservado. Pero también hay objetos que aluden a su trabajo más reciente, como esculturas mayas de hongos de piedra, un sonriente cactus de peyote de cerámica y una fotografía enmarcada de Dölen con el difunto químico Alexander Shulgin, que inventó y autoanalizó cientos de compuestos psicodélicos. Las paredes de su laboratorio tienen imágenes de Alex Grey, el artista psicodélico cuya obra se ha asociado a la banda de rock progresivo Tool.

La decoración refleja dónde está la mente de Dölen estos días: en las profundidades del océano, con sus extrañas y salvajes criaturas, y centrada en el poder curativo de los psicodélicos. Pero su laboratorio también está desafiando los puntos de vista científicos sobre el cerebro, con la misión de mejorar la calidad de vida de los autistas y los enfermos neurológicos.

Recientemente, en 2018, Dölen pensó en dejar la ciencia. Durante los años anteriores, se había dedicado por completo a su carrera, siguiendo un camino conocido por muchos investigadores. Como estudiante de doctorado en el laboratorio de Mark Bear, primero en la Universidad de Brown en Providence, Rhode Island, y luego en el Instituto Tecnológico de Massachusetts en Cambridge, Dölen llegó tan llena de nuevas ideas de investigación que el principal objetivo de Bear era frenarla; recuerda que le dijo que "redujera un poco su visión del mundo y tratara de elegir algo en lo que pudiéramos avanzar". Empezó a trabajar en el síndrome X frágil en ratones. Este síndrome surge de una mutación en el gen FMR1 y es una de las principales causas genéticas del autismo. De las múltiples publicaciones de las que Dölen y Bear son coautoras sobre el tema, quizá la más significativa fue un artículo publicado en 2007 en Neuron que demostraba que los cerebros de los ratones con la mitad del nivel normal de FMRP (la proteína codificada por FMR1) tienen una plasticidad sináptica hiperactiva, formando demasiadas conexiones entre neuronas. La reducción de la cantidad de la proteína mGluR5 en los ratones ayudó a nivelar la señalización hiperactiva en sus cerebros, corrigiendo principalmente el problema de la plasticidad sináptica. Esto señaló a mGluR5 como objetivo de tratamiento para el síndrome X frágil.

Durante este tiempo, la perspectiva de Dölen sobre la neurociencia empezó a cambiar. Como neurocientífica que trabajaba con ratones, controlaba constantemente sus vidas -alojamiento, comida, compañeros de jaula e incluso la duración del día y la noche- para poder controlar sus mecanismos cerebrales básicos. Pero una vez al mes visitaba la clínica de genética del Hospital General de Massachusetts, donde observaba a los médicos que trabajaban con personas con autismo, síndrome del cromosoma X frágil o una enfermedad neuropsiquiátrica. Observó que la trayectoria de desarrollo de un autista que vivía con 10 personas en un apartamento de dos habitaciones era diferente a la de un autista que vivía en el campo y recibía muchos cuidados personalizados. Esta fue una constatación clave. "Gran parte de lo que hace que el comportamiento humano sea interesante no son las cosas con las que nacemos", dice. "Son las cosas con las que nacemos preparados para aprender, y en casos como el autismo, nacemos incapaces de aprender".

A partir de ahí, Dölen se unió al laboratorio de Robert Malenka como investigador postdoctoral en 2009. Malenka es profesor de psiquiatría y ciencias del comportamiento en la Universidad de Stanford (California), y en aquel momento su laboratorio se centraba en la vía de recompensa mesolímbica, un circuito cerebral implicado en la motivación. Malenka estaba investigando cómo ese circuito está implicado en la depresión y la adicción, y en particular el papel del neurotransmisor dopamina, pero Dölen pensó que quizás la hormona social oxitocina podría ser importante para esta vía en los ratones. Malenka no era optimista sobre las perspectivas del proyecto, y le dio seis meses para generar datos significativos.

"Fue una especie de desafío", dice Dölen.

Dölen aceptó el reto y descubrió que los receptores de oxitocina no sólo están presentes en el núcleo accumbens de los ratones (parte de la vía mesolímbica), sino que también están implicados en el comportamiento de recompensa social de los ratones. Quizá lo más sorprendente es que demostró que la oxitocina controla la liberación de la sustancia química cerebral que modera esta relación: la serotonina. Los resultados aparecieron en Nature en 2013.

Este hallazgo impulsó la carrera de Dölen. Se trasladó a Baltimore y creó su propio laboratorio en la Universidad Johns Hopkins. Su nueva autonomía era a la vez estimulante y aterradora, y rápidamente consiguió tres subvenciones de fundaciones privadas, incluida una prestigiosa beca Searle, para estudiar el autismo a través de los circuitos cerebrales de la recompensa social: los sentimientos positivos que motivan a las personas y a los animales a ser sociales. Pero el dinero y el reconocimiento de las becas de investigación de los Institutos Nacionales de la Salud (NIH) fueron más difíciles de conseguir. Su departamento y la universidad ajustaron los presupuestos para ayudar a mantener su personal intacto y el laboratorio en funcionamiento, lo que se sintió "maravilloso, por un lado", dice, pero "por otro lado, también se sintió como, Dios, soy una inmigrante - no acumulamos deudas de tarjetas de crédito". Se preguntaba cómo podía ser percibida realmente como una líder si no podía estabilizar financieramente a su equipo.

Cuando Dölen llegó a su décimo rechazo por parte de los NIH, empezó a temer que no podría llegar a ser jefa de laboratorio, o incluso científica. Sus ideas innovadoras habían dado lugar a hallazgos importantes durante sus años de licenciatura y postdoctorado, pero su enfoque no parecía ser aceptado por los NIH, y sintió la creciente presión de tener que demostrar que podía dirigir un laboratorio de categoría mundial. "Incluso si el departamento no te presiona literalmente para que lo hagas o te vayas, está implícito", dice.

Los rechazos de subvenciones forman parte de la actividad científica, y la necesidad de buscar dinero para la investigación puede ser angustiosa. Malenka está familiarizada con este sentimiento. "Creo que el reto de conseguir y mantener las subvenciones es la principal razón por la que los investigadores abandonan el mundo académico", afirma. A Dölen le ocurría algo parecido. Su confianza empezaba a decaer y se preguntaba si sabía cómo plantear proyectos significativos o si podía generar pruebas que respaldaran sus ideas. Se preguntaba si su trabajo tenía el potencial de tener un impacto. Por último, empezó a preguntarse si seguía amando la ciencia.

"La transición de postdoctorado a [investigador principal] es muy difícil", dice Bear. "Hay que dominar un conjunto de habilidades completamente nuevo, sobre todo la multitarea, y la primera revisión de la subvención suele ser un trago amargo".

Bear la animó en su momento, pero al final fue un camino que Dölen tuvo que recorrer por sí misma. Sus temores persistieron y sus propuestas de subvención se volvieron más conservadoras para ajustarse a lo que los NIH parecían querer. Sintió que la alegría y la curiosidad que la habían atraído inicialmente a la ciencia se desvanecían. Si ésta iba a ser su carrera -decepcionante, asfixiante y frustrante-, debería haber elegido un trabajo con más tiempo libre y un horario de 9 a 5.

También empezó a sentirse resentida. Era una mujer que vivía sola, mientras que sus colegas masculinos parecían contar con el apoyo del cónyuge para sus largas horas de trabajo. Tampoco tenía hijos y se encontró con que era la anfitriona de facto de las cenas de los científicos visitantes, como si no tuviera nada esperándole en casa. Ante los crecientes rechazos de las subvenciones de los NIH, sintió la sospecha de que sus ambiciosas ideas no serían tan uniformemente rechazadas si fuera un hombre, que no tendría que superar una brecha de credibilidad tan grande.

Dölen cayó en una depresión que se extendió más allá del laboratorio. Dejó de hacer las cosas que la alegraban fuera del trabajo: ir a conciertos de jazz, dar largos paseos por el bosque. Y su chispa atenuada hizo que le resultara aún más difícil seguir esforzándose en el trabajo.

Cuando estuvo en el laboratorio de Bear en el MIT, él había insistido en la importancia de que la ciencia fuera divertida. "Si pierdes de vista la diversión en la ciencia, apenas merece la pena continuar", solía decir. Dölen decidió que, si realmente iba a dejar de dedicarse a la ciencia, lo haría a su manera. Haría un proyecto final, uno divertido, sólo para ver qué pasaba, y sólo tendría una tenue relación con todo lo demás que había estado estudiando.

La idea era la siguiente: Dölen se preguntaba si los pulpos harían amigos mientras estuvieran en éxtasis.

Había leído un artículo de 2015 sobre el genoma del pulpo, que la llevó a preguntarse si la señalización de la serotonina en los cerebros de los pulpos y de los seres humanos compartía alguna similitud, a pesar de que el último ancestro común de las dos especies vivió hace cientos de millones de años. Se puso en contacto con Eric Edsinger, que había trabajado en el artículo como investigador postdoctoral en el Instituto Oceanográfico Woods Hole de Falmouth (Massachusetts). Y la suerte quiso que Woods Hole tuviera siete de los animales y estuviera dispuesto a prestarlos.

Woods Hole envió los pulpos, y Dölen acogió a Edsinger en Baltimore, otorgándole un colchón de aire en su salón. Dölen y Edsinger jugaron a ser científicos locos y trabajaron en el laboratorio desde primera hora de la mañana hasta última hora de la noche, sin hacer más pausas que para tomar café o comer. Utilizando el genoma del pulpo del equipo de Edsinger, descubrieron que los pulpos tienen genes que codifican un transportador de serotonina, la proteína cuya respuesta a la MDMA probablemente conduce a los efectos prosociales de la droga psicodélica en las personas.

Al bañar a los pulpos en una solución de MDMA, descubrieron que la droga psicodélica parecía hacer que los animales, normalmente solitarios, se interesaran por socializar con otros miembros de su especie. Este hallazgo indicaba que el pulpo, cuya estructura cerebral no se parece en nada a la de los mamíferos, tiene un sistema de serotonina en su cerebro que desempeña un papel importante en la interacción social, al igual que los humanos.

Dölen se sintió conmocionado por el hallazgo. La sabiduría neurocientífica convencional dice que la estructura del cerebro es lo que importa cuando se trata de trasladar los hallazgos de los animales a los seres humanos: si el MDMA ejerce sus efectos a través de la amígdala en las ratas, por ejemplo, probablemente también afecte a la amígdala humana. Pero un pulpo no tiene amígdala. Ni siquiera tiene una corteza cerebral. Tiene un cerebro central con forma de rosquilla en la cabeza y un "minicerebro" subordinado en cada una de sus ocho patas. Si los resultados de Dölen y Edsinger eran fiables, sugerían que compuestos como el MDMA actuaban a nivel celular, no estructural. "Desafía no un resultado específico, sino todo un marco de aproximación a cómo entender el cerebro", dice Dölen.

El trabajo se publicó en septiembre de 2018, e inmediatamente llamó la atención. Los medios de comunicación populares lo cubrieron, los comediantes nocturnos bromearon sobre él y los académicos también prestaron atención; ha sido citado 49 veces, según Altmetric. Pero lo que le importaba a Dölen era que le volvía a entusiasmar la ciencia.

"Me devolvió la ilusión", dice. "Me había pasado tres años sintiendo que tenía una bota en el pecho, y cuando salió el artículo sobre el pulpo, en lugar de un elefante llevando esa bota, era un caballo".

Mientras el estudio sobre el pulpo estaba en marcha, Dölen empezó a desarrollar lo que había aprendido, investigando un posible papel de la MDMA como terapia para personas con autismo. Para ello, utilizó una evaluación del aprendizaje de recompensa social para demostrar que la MDMA, a través de sus efectos sobre la oxitocina, puede reabrir el periodo crítico de aprendizaje de recompensa social en ratones. Los científicos asumieron durante mucho tiempo que cualquier compuesto lo suficientemente potente como para reabrir un periodo crítico, el lapso de tiempo en el que las conexiones del cerebro pueden remodelarse en respuesta al aprendizaje, causaría estragos en el cerebro, provocando convulsiones o amnesia. Pero ahora lo ha conseguido: Su trabajo demostró que los ratones adultos, que normalmente son demasiado viejos para aprender la recompensa social, de repente se abrieron a ella después del tratamiento con MDMA. El trabajo apareció en Nature en 2019.

Tras ese éxito, empezó a sospechar que el uso de psicodélicos para reabrir un periodo crítico podría ser la pieza que faltaba en otras áreas de estudio. Aunque los fármacos dirigidos al mGluR5 se han investigado en ensayos clínicos, aún no han dado los resultados que los investigadores esperaban. Dölen sigue confiando en que el mGluR5 podría ser un tratamiento para el síndrome del cromosoma X frágil, especialmente si se incluye la MDMA con la terapia para preparar a los participantes en el ensayo a responder. Y en otro trabajo, ella y su equipo están explorando si los psicodélicos clásicos como la psilocibina y el LSD pueden tener efectos similares. También sospecha que otros periodos críticos, como el de la recuperación del ictus, pueden reabrirse con esta clase de fármacos, lo que supondría un enorme avance científico.

Durante su depresión, Dölen había caído en un enfoque conservador de la ciencia. El avance del pulpo le demostró el poder de cuestionar el pensamiento convencional en torno a la investigación del cerebro. Desde entonces, ha conseguido tres becas de los Institutos Nacionales de la Salud (NIH) y ahora, como directora creativa de su laboratorio, la tendencia conservadora que frenaba sus investigaciones no aparece por ningún lado.

Este enfoque creativo y elegante era evidente en el trabajo anterior de Dölen, dice Catherine Dulac, profesora de biología molecular y celular en la Universidad de Harvard, que la conoce desde que se publicó el artículo de Nature de 2013. En ese trabajo, Dölen había reunido tres componentes diferentes del circuito de una manera que nadie había hecho antes, dice Dulac: el núcleo accumbens que regula la recompensa, la serotonina que regula el núcleo accumbens y la oxitocina que lo regula todo a nivel sináptico.

"Es un poco como un artista", dice Dulac. "Es estupendo tener a alguien así en el campo".

La teoría de la mente es la idea de que una persona o un animal puede atribuir a otro individuo un estado mental diferente del propio. Antes se creía que el deterioro de la teoría de la mente era un rasgo esencial del autismo. Esta idea ha caído en desuso, pero Dölen cree que el estudio de la teoría de la mente en el pulpo tiene importantes implicaciones para nuestra comprensión de cómo evolucionó la teoría de la mente en primer lugar.

Muchos sospechan que surgió de la vida social, donde los animales se observan y aprenden unos de otros, pero también existe en el solitario pulpo cebra pigmeo. El animal utiliza la teoría de la mente para cazar, adaptando su enfoque en función del tipo de presa: atacando directamente por detrás para los cangrejos, por ejemplo, o tendiendo una trampa para las gambas rápidas. En el caso del pulpo cebra pigmeo, la teoría de la mente parece haber "evolucionado a partir de la presión depredadora y no de la selección social", afirma.

Fueron las cuestiones neurocientíficas y filosóficas en torno a la teoría de la mente las que hicieron que Dölen se interesara inicialmente por el autismo, y su trabajo con el pulpo revigorizó su interés por las terapias psicodélicas. También dio un giro a su carrera. El hecho de que el pulpo muestre teoría de la mente es sólo una cosa más que a Dölen le encanta de estas criaturas asociales con nueve cerebros. Su trabajo vuelve a proporcionarle felicidad.

"Parte de ese sentimiento de alegría es que puedes volver a ver todas las conexiones", dice. "Cuando te sientes alegre, cuando sientes que estás participando en la ciencia en una cosa basada en la curiosidad, 'vamos a ver a dónde va esto', entonces de repente todas las diferentes conexiones se vuelven obvias".

Cite este artículo: https://doi.org/10.53053/BKRC2077

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