La actividad cerebral pone en marcha genes vinculados al autismo en las neuronas humanas

POR GRACE HUCKINS

Fuente: Spectrum / 05/03/2021

Fotografía: Juan Gaertner / FOTOTECA DE LA CIENCIA

La actividad cerebral modula la expresión de genes relacionados con el autismo en algunas neuronas humanas, según un nuevo estudio. Los resultados podrían ayudar a explicar cómo las variantes genéticas vinculadas al autismo influyen en el desarrollo del cerebro.

"Hasta donde yo sé, éste es uno de los primeros trabajos que analiza las neuronas humanas y evalúa sus elementos reguladores y lo que unen a nivel de factores de transcripción", afirma Michael Greenberg, catedrático de neurobiología de la Universidad de Harvard.

Cuando las neuronas se disparan, empiezan a expresar ciertos genes a niveles más altos. Estos genes dependientes de la actividad ayudan al cerebro en desarrollo a moldearse en respuesta a su entorno. La mayoría de los estudios sobre estos genes se llevan a cabo en modelos de ratón, pero el desarrollo del cerebro humano difiere radicalmente del de los ratones, y los genomas de las dos especies también difieren ampliamente, especialmente en las regiones no codificantes, que ayudan a gobernar la expresión de los genes.

Para superar estas limitaciones, Greenberg y sus colegas recurrieron a las neuronas humanas, cultivadas en una placa a partir de células madre pluripotentes inducidas, y las activaron químicamente. Catalogaron los cambios en la expresión de algunos genes e identificaron los segmentos de ADN no codificante y las proteínas que pueden haber contribuido a impulsar esos cambios. El equipo descubrió que estos impulsores parecen estar relacionados con la heredabilidad del autismo.

"Estamos dando nuestros primeros pasos en el cerebro humano de esta manera", dice Greenberg. "Tenemos una red, y hemos identificado algunas cosas que son nuevas, y hay un largo camino por recorrer".

Potenciar la expresión

Greenberg y sus colegas empezaron por caracterizar los patrones de expresión génica de las neuronas en reposo. Un gran número de células se parecía a las neuronas inhibidoras del cuerpo estriado, una región del cerebro relacionada con el movimiento, la toma de decisiones y el aprendizaje basado en la recompensa. La mayoría de las neuronas inhibidoras amortiguan la actividad de otras neuronas a través del mensajero químico ácido gamma-aminobutírico (GABA).

El equipo activó estas neuronas GABAérgicas y elaboró una lista de los genes que cambiaron de expresión, muchos de los cuales, resultó, están fuertemente relacionados con el autismo, incluyendo SHANK3 y FMR1. Sus resultados se publicaron en febrero en Nature Neuroscience.

"Demuestran que [la expresión génica dependiente de la actividad] es una pieza importante de lo que tenemos que entender para comprender la etiología más general del autismo", dice Michael Nestor, director de la participación científica en JLABS@Washington, DC, una de las incubadoras científicas de Johnson & Johnson Innovation, y antiguo investigador del autismo, que no participó en el trabajo.

Para descubrir los mecanismos subyacentes a estos cambios, el equipo examinó las neuronas activadas en busca de etiquetas en las histonas, las proteínas alrededor de las cuales se enrolla el ADN. Cuando los genes se activan, las etiquetas se añaden a lo largo de tiras cortas específicas de ADN no codificante llamadas promotores y potenciadores.

Los potenciadores están situados lejos de los genes con los que interactúan y desempeñan un papel importante en la expresión génica específica del tipo de célula. En cambio, los promotores, que se encuentran donde comienza la transcripción de un gen concreto, pueden afectar a la expresión de distintos tipos de células.

Greenberg afirma que esperaba encontrar un solapamiento entre los genes relacionados con el autismo y los potenciadores activados. En lugar de ello, él y su equipo encontraron un solapamiento con los promotores activados, un resultado que podría indicar algo interesante sobre el funcionamiento de las enfermedades neurológicas, dice la investigadora del estudio Gabriella Boulting, investigadora del laboratorio de Greenberg.

"Realmente muestra cómo [podría] haber un complejo conjunto de variaciones genéticas que contribuyen en parte al mal funcionamiento de un tipo de célula en particular, y de manera diferente a un mal funcionamiento de un tipo de célula diferente", dice. "Juntas, esas combinaciones de esas disfunciones pueden dar lugar a estas enfermedades tan complejas".

Fuera de contexto

El equipo relacionó la activación de algunos de estos promotores con el factor de transcripción CREB, que responde a la presencia de calcio en una célula. Dado que el calcio entra en las neuronas cuando éstas se activan, el descubrimiento apunta a una vía completa desde la estimulación hasta la expresión de los genes.

Este tipo de vía podría resultar útil en futuras investigaciones sobre genes relacionados con el autismo, afirma Boulting. "Hasta que no comprendamos realmente todos los factores que contribuyen a la actividad de cualquier elemento regulador no codificante, no vamos a poder entender cómo la variación genética en ese elemento podría afectar a la expresión de los genes y, en última instancia, puede causar un cambio funcional en nuestro cerebro".

El uso de células madre en futuros trabajos puede ayudar a los investigadores a profundizar en estos resultados y aplicar un enfoque similar a otros tipos de células, pero no está exento de inconvenientes, señalan los expertos. El más evidente es que las placas en las que crecen las células se parecen muy poco al cerebro humano.

"El cerebro en desarrollo tiene un entorno bioquímico y fisiológico muy específico que se desarrolla de una manera muy prescrita", dice Nestor. "Estás arrancando esas células de ese entorno y poniéndolas en un plato. Y es un pequeño milagro que funcionen".

Por esta razón, el nuevo trabajo podría no sostenerse en cerebros intactos. No obstante, proporciona un punto de partida prometedor para futuras investigaciones, afirma Daniel Vogt, profesor de neurociencia celular y molecular de la Universidad Estatal de Michigan en East Lansing. "Nos da una línea de base más refinada para hacer mejores hipótesis en el futuro sobre lo que estos genes podrían estar haciendo".

TAGS: epigenética, FMR1, GABA, expresión génica, señalización inhibitoria, SHANK3, secuenciación unicelular, células madre, estriado

https://www.spectrumnews.org/news/brain-activity-jump-starts-autism-linked-genes-in-human-neurons/