La exposición a los metales en los niños con trastorno regresivo del espectro autista

Actualizado: 15 de sep de 2020


Fotografía: Daily Mail



POR RICHARD E. FRYE, JANET CAKIR, SHANNON ROSE, LEANNA DELHEY, SIRISH C. BENNURI, MARIE TIPPETT, RAYMOND F. PALMER, CHRISTINE AUSTIN, PAUL CURTIN & MANISH ARORA

Fuente: Psiquiatría Translacional volumen 10, Número de artículo: 223 (2020) / 07/07/2020

Fotografías: de autores

Resumen


La regresión del desarrollo neurológico (NDR en inglés) es un subtipo de trastorno del espectro autista (TEA) que se manifiesta como la pérdida de los hitos del desarrollo adquiridos previamente. La desregulación de los metales nutricionales en las primeras etapas de la vida y/o la exposición a metales tóxicos se han asociado con el TEA, pero los mecanismos biológicos subyacentes por los que los metales influyen en el desarrollo neurológico siguen sin estar claros. Nuestra hipótesis es que los metales influyen en el desarrollo neurológico a través de la desregulación de la bioenergética. Las exposiciones prenatales y postnatales tempranas a los metales se midieron utilizando biomarcadores validados de la matriz dental en 27 casos de TEA (13 con NDR) y 7 controles de desarrollo típico (TD). La respiración mitocondrial y la glicólisis se midieron en las células mononucleares de la sangre periférica, utilizando el Seahorse XF96. Los niños con trastornos del espectro autista demostraron menores concentraciones prenatales y postnatales de cobre (Cu) y níquel y una relación cobre/zinc (Cu/Zn) más baja en comparación con los niños con trastornos del espectro autista. Los niños con TEA y NDR mostraron una mayor alteración de la bioenergía celular relacionada con los metales que los niños con TEA sin NDR. En los niños con TEA y NDR la respiración mitocondrial disminuyó al aumentar la concentración prenatal de manganeso, y aumentó al aumentar la concentración prenatal de zinc; la glicólisis disminuyó al aumentar la exposición al manganeso y al plomo prenatales y al manganeso postnatal. En los niños con trastornos del espectro autista sin antecedentes de NDR, la glicólisis aumentó con el aumento de la exposición posnatal al estaño. Las puntuaciones de lenguaje y comunicación en los niños con TEA se relacionaron positivamente con la exposición prenatal al Cu y la relación Cu/Zn. Este estudio sugiere que los metales nutricionales prenatales, pueden ser importantes para el neurodesarrollo en niños con TEA, y que la exposición a metales tóxicos y las diferencias, en la exposición a metales nutricionales, se asocian con la desregulación de la bioenergética celular, particularmente en el subtipo NDR de TEA.



Introducción


El trastorno del espectro autista (TEA) es un trastorno de comportamiento definido, que se asocia con una patofisiología significativa(1). Algunos estudios estiman que el TEA afecta a 1 de cada 45 personas en los Estados Unidos(2). Aunque las investigaciones sobre el TEA se han centrado en la genética(1), estimaciones recientes sugieren que los defectos cromosómicos y de un solo gen heredado sólo representan una minoría de los casos de TEA(3) y que el TEA, muy probablemente, surge de una interacción complicada entre la predisposición genética y el medio ambiente(4,5). Aunque numerosos agentes ambientales se han asociado epidemiológicamente con la TEA, el mecanismo por el cual esos agentes causan trastornos del desarrollo neurológico está poco estudiado y no está claro(6).

Entre los tóxicos ambientales que se estudian comúnmente se encuentran la gestación y la exposición temprana a las partículas finas del aire (por ejemplo, PM2,5), lo que se relaciona con un aumento del riesgo de TEA(7,8,9). Entre los nutrientes importantes vinculados al TEA se encuentra el folato, que aumenta el riesgo de TEA cuando no se suministra en cantidades suficientes durante la gestación(10). Investigaciones recientes han demostrado que la exposición a metales, que pueden ser nutricionales y/o tóxicos durante la gestación y las primeras etapas de la vida, puede aumentar el riesgo de desarrollar TEA(11,12). La exposición al plomo (Pb) se asocia con trastornos del desarrollo neurológico, incluyendo problemas de comportamiento, déficit de aprendizaje, discapacidad intelectual y trastornos del espectro autista(13). Otros metales como el Zinc (Zn), el Cobre (Cu) y el Manganeso (Mn) son esenciales para los sistemas metabólicos y del neurodesarrollo, pero pueden ser tóxicos en cantidades excesivas(14). Un importante avance reciente, que ha ayudado al estudio de la exposición a los metales en el período prenatal y durante los primeros años de vida, es la capacidad de medir directamente la exposición con una resolución temporal, semana a semana, durante los períodos críticos de desarrollo mediante el examen de los depósitos de metal en los dientes de leche(15). Estudios recientes en los que se han utilizado dientes de leche, han confirmado que la alteración prenatal de estos metales está vinculada a un aumento del riesgo de desarrollar TEA(11,12).

Aunque la exposición a metales tóxicos y nutritivos se ha asociado con un aumento del riesgo de trastornos del desarrollo neurológico y neuropsiquiátricos, los mecanismos patofisiológicos exactos por los que la exposición a metales contribuye a esas anomalías, se basan en su mayor parte, en modelos animales y no se comprenden bien en los seres humanos. Un importante mecanismo por el cual las influencias ambientales, especialmente las vinculadas al TEA, pueden afectar a los sistemas biológicos en el metabolismo mitocondrial(6,16). Esto es concluyente, ya que el 30-50% de los individuos con TEA muestran biomarcadores de función mitocondrial anormal(16,17), y hasta el 80% de los individuos con TEA muestran una actividad anormal de la cadena de transporte de electrones (ETC) en los linfocitos(18), los granulocitos(19) y el cerebro post-mortem(20). Además, la gran mayoría de los casos de individuos con TEA y enfermedad mitocondrial no tienen mutaciones genéticas identificadas, lo que sugiere que las alteraciones en la función mitocondrial pueden ser impulsadas por influencias no genéticas como el medio ambiente(16). Curiosamente, los mismos agentes ambientales que han sido vinculados al TEA también pueden inducir anormalidades en el metabolismo mitocondrial(21). Además, las mitocondrias se adaptan a los cambios del microambiente mediante un proceso llamado mitoplasticidad, que tiene el potencial de producir cambios a largo plazo en la función mitocondrial(22).

En este estudio, medimos directamente tanto los metales tóxicos como los nutrientes depositados en los dientes de leche de cada participante durante la gestación y a principios de la infancia (primeros 9 meses de edad), para determinar si tales metales tienen una asociación a largo plazo con los cambios en la bioenergética de los niños con TEA. Alrededor de un tercio de los niños con TEA, caen en el subtipo de regresión del desarrollo neurológico (NDR). Los niños con NDR demuestran un desarrollo normal en la infancia, pero luego pierden habilidades sociales y de lenguaje, generalmente entre el primer y el segundo año de vida. Debido a que la NDR está asociada con la disfunción mitocondrial en niños con(16,23) y sin(24) TEA, prestamos especial atención a los niños con TEA diagnosticados con NDR.

Como la mitocondria es particularmente sensible a factores ambientales y a la exposición a nutrientes y metales tóxicos, y dado que la disfunción mitocondrial está vinculada a la NDR, se formula la hipótesis de que la exposición prenatal y postnatal temprana a los metales, dará lugar a cambios a largo plazo en la función mitocondrial que se mantiene durante la infancia, particularmente en aquellos niños con TEA y NDR. En este estudio, demostramos que la exposición a los metales durante la gestación está relacionada con los cambios fisiológicos en la bioenergética que persisten en la infancia para los niños con TEA, principalmente en aquéllos con un historial de NDR. Estos resultados sugieren que las exposiciones ambientales en los primeros años de vida están relacionadas con anormalidades fisiológicas a largo plazo en un subconjunto de niños con TEA.



Métodos


Participantes


En este estudio se utilizaron protocolos registrados en clinicaltrials.gov como NCT02000284 y NCT02003170 y aprobados por la Junta de Revisión Institucional de la Universidad de Arkansas para las Ciencias Médicas (Little Rock, AR). Los criterios de exclusión fueron: i) el tratamiento crónico con medicamentos que afecten negativamente a la función mitocondrial, como los antipsicóticos; ii) la suplementación con vitaminas o minerales que exceda la dosis diaria recomendada, y iii) la prematuridad.


Se incluyen los criterios de inclusión: a) un diagnóstico de TEA y b) <18 años de edad. El diagnóstico de TEA se definió por uno de los siguientes instrumentos: i) un instrumento de diagnóstico estándar: el Programa de Observación Diagnóstica del Autismo o la Entrevista de Diagnóstico del Autismo-Revisada; ii) el estándar de diagnóstico del estado de Arkansas, definido como el acuerdo de un médico, psicólogo y terapeuta del habla con experiencia en el diagnóstico de TEA; y/o iii) el diagnóstico del Manual Estadístico de Diagnóstico por un médico, junto con cuestionarios estandarizados y validados y la confirmación del diagnóstico por el primer autor (REF). Hemos validado previamente que los criterios (ii) y (iii) captan un diagnóstico preciso de TEA al mostrar que los participantes definidos, utilizando los criterios (ii) o (iii) están bien dentro de los criterios de diagnóstico de TEA utilizando la Entrevista de Diagnóstico de Autismo-Revisada(25).

Los padres de los participantes dieron su consentimiento informado por escrito. Los niños se sometieron a una extracción de sangre en ayunas por la mañana. Los individuos de control no tenían ningún desorden neurológico o retraso en el desarrollo y ninguno de los individuos incluidos en este estudio fue diagnosticado con enfermedad mitocondrial. Los pacientes fueron reclutados de una clínica multiespecialidad de TEA reconocida a nivel nacional. Los pacientes vivían en uno de los ocho estados (AL, AR, FL, GA, IL, KY, MO y TX) o en Canadá. La tabla suplementaria S1 resume las características de los participantes. Nuestras publicaciones recientes esbozan la metodología para calificar las características de los participantes de esta cohorte de participantes(25,26,27,28). Las numerosas condiciones médicas se resumieron en categorías. Problemas de alimentación, diarrea, estreñimiento, dolor estomacal y/o abdominal, vómitos y enfermedad de reflujo gastroesofágico y se consideraron trastornos gastrointestinales. El asma, las alergias, las afecciones cutáneas alérgicas, los problemas respiratorios y otros problemas pulmonares se consideraron trastornos alérgicos. La depresión, la ansiedad, el trastorno bipolar, el obsesivo compulsivo y el déficit de atención con o sin trastornos de hiperactividad se consideraron trastornos psiquiátricos. La sinusitis recurrente, las infecciones de oído, las infecciones de garganta y otros problemas inmunológicos se consideraron trastornos inmunológicos. Los dolores de cabeza, los problemas de audición, la microcefalia, los problemas de visión, la macrocefalia, el estrabismo, las convulsiones, la epilepsia, la oftalmoplejía, los tics, la parálisis cerebral y la debilidad muscular se consideraron trastornos neurológicos. Los trastornos cardiovasculares se consideran síncope, insuficiencia cardíaca y enfermedad cardíaca congénita. Los trastornos del crecimiento se consideran como la falta de crecimiento, la deficiencia de la hormona del crecimiento, la baja y alta estatura, el sobrepeso y la obesidad. Los trastornos endocrinos se consideran problemas de tiroides u otros problemas endocrinos.

El historial de NDR se obtuvo usando el cuestionario de Desarrollo y Regresión Neurocomportamental (DANR), que se ha desarrollado como parte de nuestro programa de investigación de TEA. El DANR registra información detallada sobre la NDR, incluyendo preguntas específicas sobre el funcionamiento premórbido antes de la regresión, la duración de la regresión, las habilidades específicas perdidas y cuándo se recuperaron las habilidades, si hubo una sola o múltiples regresiones y cualquier desencadenante conocido como enfermedad, fiebre o convulsiones. Los dos grupos de TEA tenían características similares, excepto por los medicamentos gastrointestinales, que se utilizaron en un mayor porcentaje de niños con TEA y NDR en comparación con los que tenían TEA sin NDR.

Los controles contemporáneos eran ligeramente más jóvenes y tenían más mujeres que los niños con TEA. Los niños de control eran generalmente niños saludables sin condiciones de salud crónicas significativas, aunque uno tenía un historial de estrabismo, dos tenían un historial de dolor de cabeza, uno tenía ansiedad, y varios tenían alergias estacionales. La mayoría (5 de 7) de estos individuos se sometieron a la Escala de Comportamiento Adaptativo de Vineland 2ª edición, para documentar su desarrollo normal. Además, los controles fueron examinados con el cuestionario de comunicación social para documentar la falta de síntomas de TEA con una puntuación total <12.

Se midió la exposición a los metales de un total de 34 niños, incluyendo 7 que se desarrollaban típicamente (TD) [2 hermanos de niños con TEA y 5 no relacionados con los niños con TEA]. Ni el sexo ni la edad fueron covariables significativas en ningún análisis. La respiración mitocondrial y la glicólisis se midieron en 27 niños que fueron diagnosticados con TEA sin enfermedad mitocondrial conocida. Algunos niños proporcionaron muestras de sangre repetidas para el análisis: 17 proporcionaron una muestra, 9 proporcionaron dos muestras y 1 proporcionó tres o más muestras. A los participantes sólo se les pidió una muestra de sangre, pero pudieron proporcionar hasta cinco muestras repetidas.


Mediciones del desarrollo neurológico y del comportamiento


Se utilizaron medidas comunes validadas para evaluar el desarrollo neurológico y el comportamiento de los niños con TEA(25,29). El lenguaje central fue evaluado por el instrumento más apropiado dada la edad de los participantes, ya sea la Evaluación Clínica de los Fundamentos del Lenguaje (CELF)- preescolar-2, CELF-4, o la Escala de Lenguaje Preescolar-5 (PLS-5). El puntaje resumido estandarizado de cada instrumento (media 100, desviación estándar 15) se utilizó como medida del lenguaje básico similar a nuestro estudio anterior(25). La Escala de Comportamiento Adaptativo de Vineland (VABS) 2ª edición del Formulario de Entrevista de la Encuesta, se utilizó como medida del neurodesarrollo. Los padres completaron la Lista de Comportamiento Aberrante (ABC) y la Escala de Respuesta Social (SRS) como medidas de comportamiento y síntomas de TEA. Para el lenguaje y la VABS, las puntuaciones más altas representan un mayor funcionamiento y para la SRS y la ABC las puntuaciones más bajas representan un menor deterioro.



Medidas de la exposición prenatal a los metales


La bioimagen elemental mediante ablación por láser -espectrometría de masas con plasma de acoplamiento inductivo (LA-ICP-MS) midió las concentraciones de Pb (plomo), Ni (níquel), Cr (cromo), Mg (magnesio), Mn (manganeso), Cu (cobre), Zn (zinc), Sr (estroncio), Sn (estaño) y Ba (bario) en los dientes de leche con una resolución trimestral(30,31,32,33). También calculamos la proporción de Cu a Zn. Muchos estudios en TEA han usado la relación Zn a Cu, pero encontramos en los datos de los dientes que la relación Zn a Cu tenía una variabilidad muy amplia y una distribución no normal. Por lo tanto, usamos la relación Cu-a-Zn que demuestra una distribución más normal.

El sistema LA-ICP-MS incluye un ICP-MS Agilent 8800 y un sistema de ablación láser New Wave Nd:YAG de 193 nm con un límite de detección de 0,05 µg/g para los metales estudiados (Fig. 1). Todas las muestras analizadas incluyen estándares de calibración y muestras de control de calidad (QC). Para el control de calidad y la validación del método, se utilizan materiales de referencia certificados (por ejemplo, tejido liofilizado NIST 2974 para los contaminantes persistentes y orina de no fumadores NIST 3673 para los ftalatos, fenoles y metabolitos del tabaco). Las normas internas etiquetadas isotópicamente, supervisan la recuperación de analitos durante la preparación de las muestras y se utilizan para corregir los efectos de la matriz durante el análisis. Los analitos determinados por cromatografía de gases (GC)-MS/MS o por cromatografía líquida (LC)-MS/MS, dependen de la sensibilidad y del límite de detección más bajo que se pueda alcanzar. Tradicionalmente, los analitos polares se determinan por LC, y los no polares y volátiles por GC. Los biomarcadores de metales dentales, en particular el método utilizado en este estudio, se ha utilizado en estudios anteriores de exposición prenatal a metales(11,12). Los valores más altos indican mayores concentraciones de metal en el diente en una ventana temporal determinada.



Fig. 1: Visión general de los biomarcadores de la matriz dental aplicados en este estudio.


A) Plano en el que se seccionaron los dientes. B) Ablación con láser - análisis de espectrometría de masas con plasma de acoplamiento inductivo. C) Datos de salida en los que se asigna el tiempo de desarrollo a los perfiles elementales de cada muestra.




Los biomarcadores de metal dental han sido validados usando varios métodos. En primer lugar, se producen cambios abruptos en las concentraciones de Mn y Zn al nacer; los biomarcadores de la matriz dental han demostrado que este cambio abrupto en las concentraciones de Mn y Zn, en los dientes de leche es congruente con la línea neonatal, una característica histológica formada en el esmalte y la dentina(11,34,35). En segundo lugar, los estudios de gemelos monocigóticos han verificado la correspondencia entre la exposición fetal y los depósitos de metal en los dientes de leche(11). En tercer lugar, se ha comparado la deposición de metal en los dientes con otras matrices ambientales en cohortes de futuros embarazos(15,32,34,35,36). Cuarto, los niveles de plomo en la sangre medidos de la madre prenatal y los niños postnatales corresponden a las mediciones de los dientes de leche(15). Por último, se han utilizado estudios en animales con exposiciones controladas para validar el método(35,37).

En el caso de una interacción entre la NDR y la concentración de metales, el valor “p” de la correlación de seguimiento entre el parámetro respiratorio y la concentración de metales del grupo (NDR o no NDR) debía ser ≤0.01. Para confirmar y complementar el análisis de modelo mixto, en los gráficos de dispersión se presenta el coeficiente de correlación de Pearson bivariado “r” junto con el valor p para el r. Los valores r pueden utilizarse como representación del tamaño del efecto, ya que los valores r son ya medidas normalizadas de la fuerza de la relación(42). En consecuencia, r de 0,1-0,3 se reconoce como un efecto pequeño, r de 0,3-0,5 se reconoce como un efecto mediano y r de 0,50 o más se reconoce como un efecto grande.

Es importante tener en cuenta que el pequeño tamaño de la muestra de este estudio, limita el poder de los análisis estadísticos. Por lo tanto, no podemos descartar relaciones que no se consideren estadísticamente significativas. Sin embargo, el propósito de este estudio es determinar si existen relaciones que sí existen, dada la tasa conservadora de falsos positivos (es decir, el 3%).

Como análisis exploratorio hemos examinado la relación entre las medidas del desarrollo neurológico y del comportamiento, y los metales que se han encontrado importantes en la TEA y/o la función mitocondrial utilizando la regresión lineal, que incluye la NDR como variable moderadora. Para este análisis exploratorio, el alfa se fijó en el 5%. También se calculó una correlación Pearson bivariante de seguimiento para verificar el análisis con relaciones que requieren un alfa del 5%.



Resultados


Comparamos la concentración de metales en los dientes de leche entre niños con TEA y niños de control de TDA, así como entre niños con TEA con y sin antecedentes de NDR (ver tabla suplementaria S2 en el artículo original, en todas las tablas). No hubo diferencias en las concentraciones de metales en los dientes en el período prenatal o postnatal entre aquéllos con y sin NDR. Sin embargo, en comparación con los niños con DT, los niños con TEA demostraron una proporción significativamente más baja de Ni, Cu y Cu a Zn durante el período prenatal y más baja de Cu durante el período postnatal temprano. El Zn y el Sn también fueron más bajos en los niños con TEA durante el período prenatal, aunque la diferencia no alcanzó nuestros estrictos criterios (p ≤ 0.01) (Véase el Material Suplementario para Estadísticas).


La respiración mitocondrial y la exposición prenatal a los metales


Dos metales, el Zn y el Mn, demostraron relaciones significativas para tres o más parámetros respiratorios, con estas relaciones dependientes de si el niño tenía un historial de NDR (Ver Tabla Suplementaria S3). Curiosamente, al controlar la concentración de Zn y Mn, todas las medidas de la respiración mitocondrial se encontraron significativamente más altas en los niños con NDR en comparación con aquéllos sin NDR, demostrando además, que las diferencias en estos metales afectan significativamente la respiración mitocondrial (Ver Tablas Suplementarias S3 y S4). Como se ve en la Fig. 2a-d, el mayor Zn depositado en los dientes de leche prenatales se asoció con una mayor respiración mitocondrial para aquellos individuos con un historial de NDR, pero no hubo una relación significativa entre el Zn y la respiración mitocondrial para aquéllos sin historial de NDR. Como se ve en la Fig. 2e-h, el mayor Mn depositado en los dientes de leche prenatales se asoció con una respiración mitocondrial más baja para aquellos individuos con historia de NDR, pero no hubo una relación significativa entre el Mn y la respiración mitocondrial para aquéllos sin historia de NDR.



Fig. 2: Relación entre los metales prenatales y la respiración mitocondrial.


Relación entre las concentraciones de Zinc (a-d) y Manganeso (e-h) depositadas en los dientes de leche prenatales y medida de la respiración mitocondrial durante la infancia en niños diagnosticados con trastorno del espectro autista. Para todas las medidas de la respiración mitocondrial, la relación con la exposición prenatal al Zinc y al Manganeso dependía de si el niño experimentaba una regresión del desarrollo neurológico (NDR).



La respiración mitocondrial y la exposición postnatal al metal


Dos metales (Ni, Sr) demostraron relaciones significativas (p < 0,01) para tres o más parámetros respiratorios, con estas relaciones dependiendo de si el niño tenía un historial de NDR. Sin embargo, los gráficos de dispersión demostraron que estas relaciones fueron impulsadas por un niño con concentraciones particularmente altas de ambos metales. Cuando se retiró a este participante, el análisis ya no fue significativo según nuestros criterios, aunque se mantuvo una tendencia (no se muestran los datos).


Glicólisis y exposición prenatal a los metales


La tasa glicolítica se asoció con las concentraciones de dientes de leche prenatales de Mn y Pb. El efecto del Mn [F(1,113) = 6.68, p = 0.01] y Pb [F(1113) = 6.37, p = 0.01] en la tasa glicolítica dependía del historial de NDR del participante. La tasa glicolítica disminuyó con una concentración creciente de Mn (Fig. 3a) y Pb (Fig. 3b) para aquéllos con un historial de NDR. Para los que no tenían antecedentes de NDR, no había una relación significativa entre la tasa glicolítica y la concentración de Mn caducado, mientras que la relación entre Pb y la tasa glicolítica estaba presente, pero era más débil que la de los que tenían antecedentes de NDR.




Fig. 3: Relación entre los metales prenatales y la glicólisis.


Relación entre el índice glicolítico y las concentraciones prenatales de manganeso y plomo en niños con trastorno del espectro autista. Las concentraciones prenatales de a) Manganeso y b) Plomo están relacionadas con la glicólisis, pero la relación entre las concentraciones de metales y la tasa glicolítica depende de si el niño experimenta una regresión del desarrollo neurológico (NDR).


La glicólisis y la exposición postnatal a los metales


La tasa glicolítica se asoció con concentraciones tempranas de dientes de leche postnatales de Mn y Sn. El efecto del Mn [F(1113) = 9,96, p < 0,01] y el Sn [F(1113) = 10,68, p < 0,01] en la tasa glicolítica dependía del historial de NDR del participante. La tasa glicolítica disminuyó con una concentración creciente de Mn (Fig. 4a) para aquéllos con un historial de NDR, pero no se asoció con la tasa glicolítica para aquellos sin historial de NDR. Por el contrario, la tasa glicolítica aumentó con una concentración creciente de Sn (Fig. 4b) para los que no tenían antecedentes de NDR, pero no se asoció con la tasa glicolítica de los que sí los tenían.



Fig. 4: Relación entre los metales postnatales y la glicólisis.


Relación entre la tasa glicolítica y las concentraciones postnatales tempranas (primeros 9 meses de vida) de a) Manganeso y b) Estaño para niños con trastorno del espectro autista. La relación entre las concentraciones de metales y la tasa glicolítica dependía de si el niño experimentaba una regresión del desarrollo neurológico (NDR).



Correlatos de comportamiento de los metales


Las puntuaciones de la subescala de comunicación de VABS y del lenguaje central aumentaron a medida que la concentración prenatal de Cu [F(123) = 4,65, p < 0,05 y F(123) = 4,91, p < 0,05] y la proporción de Cu a Zn [F(123) = 6,31, p < 0,05 y F(123) = 5,76, p < 0,05] aumentaron (Fig. 5).




Fig. 5: Relación entre los metales prenatales y el desarrollo neurológico.


Tanto la concentración de cobre prenatal (a, b) como la relación cobre/zinc (c, d) se correlacionan con el lenguaje (a, c) y el desarrollo de la comunicación (b, d) durante la infancia en los niños con trastorno del espectro autista. VABS = Escala de Comportamiento Adaptativo de Vineland.



Discusión


Se sabe que la exposición a metales nutritivos (por ejemplo, el Zn) y tóxicos (por ejemplo, el Pb) está asociada con el TEA, pero el mecanismo biológico por el cual estos metales influyen en el desarrollo neurológico no se conoce bien en los seres humanos. Como se sabe que la exposición a metales tanto nutritivos como tóxicos perturba la bioenergética, y la bioenergética se ve alterada en el TEA, se formuló la hipótesis de que la exposición prenatal y postnatal a los metales estaba asociada con cambios fisiológicos a largo plazo en el metabolismo mitocondrial y glicolítico. Una de las principales ventajas de este estudio, es que la exposición prenatal y postnatal exacta a los metales, se midió examinando los dientes de leche de cada participante.


Examinamos las concentraciones prenatales y postnatales tempranas de Pb (plomo), Ni (níquel), Cr (cromo), Mg (magnesio), Mn (manganeso), Cu (cobre), Zn (zinc), Sr (estroncio), Sn (estaño), y Ba (bario) analizando los dientes de leche. En primer lugar, se compararon las concentraciones de metales en niños con TEA con las de los niños de control con TDE. Lo más notable fueron las concentraciones significativamente más bajas de Cu en individuos con TEA, en comparación con los niños de control, tanto en el período prenatal como en el postnatal temprano. En segundo lugar, se examinó la relación entre los metales y cuatro medidas de la respiración mitocondrial en niños con TEA. Se encontró que ambas concentraciones prenatales de Mn y Zn estaban significativamente relacionadas con todas las medidas de la respiración mitocondrial, pero sólo para los niños con antecedentes de TAN.

También se investigó la relación entre los metales y el metabolismo glicolítico. Se encontró, que tanto la concentración de Mn prenatal como la postnatal temprana, estaban relacionadas con la tasa de glicolisis en los niños con antecedentes de NDR. En el caso de los niños con antecedentes de NDR, también se encontró que la Pb prenatal estaba asociada con la tasa de glicolisis, mientras que en el caso de los niños sin antecedentes de NDR postnatal, la Sn estaba asociada con la tasa de glicolisis. Por último, se investigó la relación entre los metales y el desarrollo y comportamiento neurológico. Se encontró que el Cu prenatal y la relación Cu/Zn, que eran ambos anormales prenatalmente en aquéllos con TEA, estaban relacionados con el lenguaje y la comunicación. Los coeficientes de correlación Pearson r utilizados para describir y confirmar estas relaciones sugieren que hay un tamaño de efecto medio en estas relaciones. Estos resultados se examinan en secciones separadas a continuación.


La importancia del metabolismo del cobre y el zinc


La deficiencia de Zn se ha asociado con el TEA tanto en el período prenatal como en el postnatal. Dos modelos animales de TEA , involucraron anormalidades en el metabolismo del Zn y demuestran anormalidades en el desarrollo del cerebro. El modelo prenatal de ratón con deficiencia de Zn de la CIA demuestra un agrandamiento del tálamo(43) y el estriado(44), y una ausencia de lateralización del receptor de dopamina 1 en el estriado(44). Los ratones machos transportadores de Zn 3 nulos demuestran comportamientos de tipo TEA y aumento del volumen cortical y densidad de neuronas(45). Usando dientes de leche, un estudio previo de gemelos demostró que la deficiencia prenatal de Zn estaba relacionada con el TEA(11). Varios estudios han demostrado que los niños con TEA tienen concentraciones más bajas de Zn en la sangre(46,47,48,49) y han vinculado las concentraciones postnatales de Zn durante la infancia a la gravedad de la TEA. De hecho, un estudio encontró que las concentraciones de Zn en el cabello están inversamente relacionadas con la gravedad de los síntomas de la TEA(50) y otro estudio encontró que los niveles de Zn en la sangre estaban positivamente correlacionados con el desarrollo neurológico(47).

Tal vez más convincentes, pero preliminares, son los estudios sobre el potencial uso terapéutico del Zn para tratar los comportamientos de los TEA. La suplementación de Zn mejoró la severidad de los síntomas del TEA y las concentraciones séricas de metalotionina-1 y Cu en una cohorte no controlada de niños con TEA(51). A pesar de un solo estudio de pacientes, hay varios estudios sobre el uso terapéutico del Zn en modelos animales de TEA. El tratamiento prenatal de Zn protege los modelos prenatales de exposición al ácido valproico(52) y al lipopolisacárido(53) de los ratones de la CIA. La suplementación de Zn también previene las conductas repetitivas y de ansiedad en el modelo de ratón del Síndrome de Phelan-McDermid de TEA(54).

En este estudio encontramos que las concentraciones prenatales de Zn modulan la función mitocondrial en participantes con un historial de NDR. Investigaciones recientes han identificado varios complejos de Zn con baja masa molecular en las mitocondrias(55). El papel principal del Zn con respecto a la función mitocondrial también está relacionado con su función como antioxidante a través de varios mecanismos: la fracción de Zn-tiolato de las metalotioninas elimina los radicales hidroxilo, el Zn compite con otros metales potencialmente tóxicos para prevenir sus efectos biológicos perjudiciales y, lo que es más importante, el Zn es un cofactor de la superóxido dismutasa (SOD), junto con el Cu, para proteger la célula de los radicales de oxígeno(56). Alternativamente, las altas concentraciones de Zn pueden inhibir el ciclo del ácido cítrico mitocondrial y las enzimas ETC(56).

Las anomalías en el metabolismo del Zn y el Cu están asociadas al TEA, y la proporción Zn-Cu se sugiere como un biomarcador de la TEA(57). Sin embargo, a diferencia de muchos estudios postnatales que sugieren que el Cu es elevado y la relación Zn a Cu es baja en los niños con TEA(57), este estudio encontró que el Cu prenatal era bajo y la relación Cu a Zn era baja (lo que corresponde a una alta relación Zn a Cu). Un reciente estudio de gemelos que examinó los dientes de leche sugirió que la dinámica alterada de los ciclos prenatales de Zn-Cu, podía diferenciar los casos de TEA y los casos de control con una precisión del 90%(12). Más allá del efecto del Cu asociado con el Zn para la función de la SOD, el Cu es esencial para el complejo mitocondrial ETC IV, la citocromo oxidasa(58). De hecho, las células contienen maquinaria específica para transportar el Cu al espacio intermembranal de las mitocondrias(58). Alternativamente, el exceso de Cu puede resultar en toxicidad, especialmente en el cerebro(59). Dados los bajos niveles de Cu encontrados en los participantes en este estudio, es probable que la toxicidad no sea un problema. De hecho, las bajas concentraciones de Cu pueden haber limitado la capacidad de las mitocondrias para producir ATP, lo que da lugar a un fondo de disfunción mitocondrial en los niños estudiados. Además, lo más probable, es que la baja concentración de Cu en relación con la de Zn haya dado lugar a una importante alteración de la función de importantes enzimas de Cu-Zn.


El manganeso, un importante nutriente metálico con efectos potencialmente tóxicos

Los estudios han sugerido que la exposición al Mn se asocia con disfunción neurocognitiva y psicosis(14). Los estudios han asociado una mayor concentración de Mn en la sangre durante la infancia con síntomas más severos de TEA(60), una función cognitiva más baja(50) y marcadores inflamatorios(61). Sin embargo, utilizando dientes de leche, se ha demostrado que las concentraciones de Mn son menores en niños con TEA durante el período prenatal y el período postnatal temprano, en un estudio realizado en gemelos con concentraciones de Mn más altas que se correlacionan con síntomas de TEA menos graves(11). El Mn es esencial para la función mitocondrial debido a su papel en la enzima SOD específica de las mitocondrias(62), pero las neuronas y las mitocondrias de los astrocitos son particularmente sensibles al exceso de Mn, que puede conducir a la disfunción mitocondrial a través de la neuroinflamación y el deterioro de la reparación mitocondrial(63). Los datos de este estudio sugieren que una mayor concentración de Mn se asocia con una reducción de la respiración mitocondrial y la glicólisis en los participantes de la TEA con un historial de NDR. A diferencia del estudio anterior que usó dientes de leche, nuestros participantes con TEA no parecían tener deficiencia de Mn. Dada la estrecha ventana terapéutica del Mn nutricional, el nivel básico de Mn de los participantes puede ser un factor importante asociado con el efecto modulador del Mn en la severidad del TEA y la fisiología.

El plomo y el estaño, dos metales asociados a los cambios en el metabolismo de la glucosa

Las fuentes de exposición al Pb son ubicuas en el medio ambiente, desde los antiguos residuos de las minas, el legado de la gasolina con plomo, los depósitos de pintura, hasta los suelos y la contaminación del aire. Independientemente de la fuente de Pb, un estudio anterior de gemelos sugiere que la Pb ambiental depositada en los dientes de leche durante la vida fetal, es mayor en los individuos con TEA(11), y el estudio actual sugiere que puede resultar, en cambios a largo plazo, que disminuyan el metabolismo de la glucosa en los individuos con TEA y NDR. Esto es consistente con estudios recientes que demuestran que la exposición a Pb promueve la diabetes(64) y el metabolismo anormal de la glucosa en el cerebro(65) en roedores, y puede estar relacionado con el desarrollo de la diabetes gestacional en humanos(66). Este estudio también encontró que la exposición temprana al Sn en la vida, estaba relacionada con cambios a largo plazo en el metabolismo de la glucosa en niños con TEA sin un historial de NDR. Concentraciones más altas de Sn han sido asociadas con la diabetes en adultos(67).

Disfunción de las mitocondrias y regresión del neurodesarrollo

Varios estudios sugieren que la NDR está asociada con la disfunción mitocondrial(24), especialmente en niños con TEA(16,23). Por ejemplo, Shoffner y otros(23) mostraron que la mayoría de los niños con TEA a los que se les diagnosticó enfermedad mitocondrial, tuvieron una rápida y repentina NDR, lo que dio lugar al desarrollo de síntomas de TEA tras un desencadenante inflamatorio y fiebre. Además, un metaanálisis de niños con CIA diagnosticados también con enfermedad mitocondrial, demuestra una tasa significativamente más alta de NDR(16). Hemos desarrollado un modelo de disfunción mitocondrial en líneas celulares linfoblásticas derivadas de pacientes con TEA, donde las mitocondrias son más sensibles a las especies de oxígeno reactivo, lo que se manifiesta en una pérdida significativa de la capacidad de reserva al aumentar las especies de oxígeno reactivo in vitro(20,68,69,70,71,72,73,74). Este subconjunto de líneas celulares linfoblásticas también responde de manera diferente a los agentes ambientales asociados con la CIA, como el hidrato de tricloroacetaldehído(75) y el propionato de ácidos grasos de cadena corta asociado con el microbioma(76) y el butirato(77). Por lo tanto, es probable que muchos niños con CIA y NDR tengan una disfunción mitocondrial subyacente que hace que sus mitocondrias sean sensibles tanto a las influencias ambientales de apoyo (nutricionales), como a las perjudiciales (tóxicas).

Limitaciones

Este estudio tiene varias limitaciones, principalmente el pequeño tamaño de la muestra y la naturaleza retrospectiva de la historia del desarrollo, incluida la historia del NDR. El pequeño tamaño de la muestra limita la potencia de los análisis estadísticos. Por lo tanto, no podemos descartar relaciones que no se consideren estadísticamente significativas. El análisis de potencia sugiere un modelo de regresión lineal con dos grupos de TEA (NDR vs. no NDR), asumiendo un tamaño de efecto medio, un alfa de 0,01 y una potencia del 80% requiere al menos 191 mediciones. Nuestro cuestionario de historia y las preguntas de aclaración de seguimiento obtienen una cuenta muy detallada del NDR, incluyendo el nivel de desarrollo previo al NDR, las habilidades perdidas y la agudeza del evento. Se necesitarán más investigaciones para identificar la importancia de estos cambios fisiológicos en la enfermedad a largo plazo.

Se investigó la relación entre el metal y el desarrollo y comportamiento neurológico. Se encontró que el Cu y la relación Cu/Zn están relacionados con el lenguaje y la comunicación. Se encontró que estos metales eran anormales prenatalmente en aquéllos con TEA, pero no estaban relacionados con los cambios en la respiración mitocondrial. Los metales asociados con los cambios en la respiración mitocondrial no estaban fuertemente asociados con el comportamiento en este estudio, pero estudios previos han documentado una conexión entre la función mitocondrial y el neurodesarrollo y el comportamiento en niños con TEA(16,29), sugiriendo que la mitocondria podría ser el mediador entre cualquier efecto de algunos metales en el neurodesarrollo y el comportamiento en niños con TEA. El número de sujetos en este estudio es demasiado pequeño para probar tal hipótesis, pero estudios más grandes podrían ser capaces de responder a esta pregunta en el futuro.

Conclusión

Aunque es preliminar, este estudio demuestra que la exposición temprana a metales nutritivos y tóxicos puede alterar la bioenergética a largo plazo, lo que posiblemente, dé lugar a enfermedades o aumente la vulnerabilidad a las enfermedades desencadenadas por acontecimientos posteriores de la vida. Este estudio encontró que la exposición a los metales durante la gestación se asoció con la variación del metabolismo bioenergético durante la infancia en niños con TEA y NDR. Las fuentes de la exposición no han sido examinadas en este estudio. Las concentraciones prenatales de metales medidas en los dientes de leche que se encontraron significativamente relacionadas con el TEA, los cambios a largo plazo en la respiración mitocondrial y/o el desarrollo del lenguaje (es decir, Zn, Cu, Mn) se derivan en su mayoría de la dieta materna, lo que sugiere que la supervisión de dichos metales durante el período prenatal puede ser importante para asegurar una función mitocondrial y un desarrollo neurológico óptimos en el feto.

Aparte de las fuentes dietéticas, la contaminación atmosférica, que se ha vinculado al TEA, contiene muchos metales, incluidos elementos de la corteza de origen natural: Ca, Mg, Na, K, Al, Si, Fe, Ti, Mn y metales de origen antropogénico: V, Cr, Ni, Zn, Cd, Pb, Cu(78,79). Las anomalías en el metabolismo mitocondrial pueden ser duraderas y están implicadas en una amplia variedad de enfermedades que, se sospecha, tienen un componente ambiental, incluidos trastornos psiquiátricos, del desarrollo neurológico y neurodegenerativos, así como inflamaciones sistémicas, enfermedades cardíacas, cáncer y diabetes. Este estudio sugiere que es importante vigilar los efectos de las fuentes de exposición a los metales en el feto en crecimiento para optimizar la salud y el desarrollo.

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Agradecimientos

Esta investigación fue apoyada por el Instituto de Biociencias de Arkansas (Little Rock, AR, USA), la Fundación Jonty (St Paul, MN), el Instituto de Investigación del Autismo (San Diego, CA), la Fundación de la Familia Gupta (Atherton, CA), la Fundación Jane Bostford Johnson (New York, NY) y la Fundación de la Familia Jager (Chicago, IL). Los autores también quieren agradecer a John Slattery por su ayuda en la coordinación y a Stephen Kahler por su ayuda en el reclutamiento de pacientes.

Información del autor y Afiliaciones

Instituto Neurológico Barrow del Hospital Infantil de Phoenix, Phoenix, AZ, EE.UU.

Richard E. Frye

Facultad de Medicina de la Universidad de Arizona - Phoenix, Phoenix, AZ, EE.UU.

Richard E. Frye

Universidad Estatal de Carolina del Norte, Raleigh, NC, EE.UU.

Janet Cakir

Instituto de Investigación Infantil de Arkansas, Little Rock, AR, EE.UU.

Shannon Rose, Leanna Delhey, Sirish C. Bennuri y Marie Tippett

Departamento de Pediatría, Universidad de Arkansas para Ciencias Médicas, Little Rock, AR, USA

Shannon Rose, Leanna Delhey, Sirish C. Bennuri y Marie Tippett

Departamento de Medicina Familiar y Comunitaria, Centro de Ciencias de la Salud de la Universidad de Texas, San Antonio, TX, EE.UU.

Raymond F. Palmer

Departamento de Medicina Ambiental y Salud Pública, Escuela de Medicina Icahn en Mount Sinai, Nueva York, NY, EE.UU.

Christine Austin, Paul Curtin y Manish Arora

Contribuciones

R.E.F., J.C., S.R., R.F.P. y M.A. diseñaron el concepto del estudio. S.R., S.C.B. y S.M. realizaron el análisis de las muestras biológicas. L.D. y M.T. realizaron la coordinación y las evaluaciones de los participantes. R.E.F., J.C., S.R., S.J.J., R.F.P. y M.A. realizaron la interpretación de los datos. R.E.F., J.C., S.R. y S.C.B. realizaron análisis de datos. R.E.F. y J.C. redactaron el documento. Todos los autores revisaron el documento y proporcionaron comentarios críticos y aprobaron la versión final del documento.

El autor corresponsal

Correspondencia a Richard E. Frye.

Declaraciones de ética

Conflicto de intereses

Los autores declaran que no tienen ningún conflicto de intereses.

Información adicional

Nota del editor: Springer Nature se mantiene neutral con respecto a las reclamaciones jurisdiccionales en los mapas publicados y las afiliaciones institucionales.

Información complementaria

Derechos y permisos

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Reimpresiones y permisos

Cita este artículo

Frye, R.E., Cakir, J., Rose, S. y otros. La exposición a metales en los primeros años de vida desregula la bioenergética celular en niños con trastorno regresivo del espectro autista. Transl Psychiatry 10, 223 (2020). https://doi.org/10.1038/s41398-020-00905-3

Recibido

22 de mayo de 2020

Revisado

11 de junio de 2020

Aceptado

16 de junio de 2020

Publicado

07 de julio de 2020

DOI

https://doi.org/10.1038/s41398-020-00905-3


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