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La rotura de un puente proteico está relacionada con los rasgos del síndrome de Rett


En un enlace: La proteína alterada en el síndrome de Rett suele unirse a la cromatina en sitios donde hay etiquetas moleculares específicas.



POR ANGIE VOYLES ASKHAM

Fuente: Spectrum | 01/03/2021

Fotografía: Autism Spectrum



Alterar una proteína relacionada con el síndrome de Rett para que no pueda unirse a un tipo concreto de etiqueta de ADN da lugar a rasgos que recuerdan al síndrome


Alterar una proteína relacionada con el síndrome de Rett para que no pueda unirse a un tipo concreto de etiqueta de ADN da lugar a rasgos que recuerdan al síndrome, según un nuevo estudio realizado en ratones. Los resultados podrían ayudar a explicar el retraso en la aparición del síndrome en las personas: Dado que la etiqueta no aparece hasta después del nacimiento, la incapacidad de vincularse a ella no se convierte en un problema hasta después de los 6 meses de edad.


El síndrome de Rett es una enfermedad rara del neurodesarrollo que se caracteriza por problemas de respiración y movimiento, así como por rasgos similares al autismo, como comportamientos repetitivos y dificultades sociales.


La afección suele deberse a mutaciones que provocan la pérdida de la proteína MECP2, que suele actuar como un puente: Por un lado, se une a otras proteínas y, por otro, a la cromatina, o complejos enrollados de ADN, que han sido marcados con un grupo metilo. Este marcado, llamado metilación, ayuda a regular la expresión de los genes.


Un tipo de etiqueta de metilo a la que se sabe que se une MECP2, la mCG, se encuentra en células de todo el cuerpo; otra, la mCAC, es particularmente abundante en las neuronas. Los niveles de mCAC y MECP2 aumentan en los ratones de tipo salvaje hasta alrededor de las 5 semanas de edad, que es cuando los ratones modelo de Rett suelen empezar a mostrar rasgos del síndrome.


El momento "siempre pareció extraño", dice la investigadora del estudio Rebekah Tillotson, investigadora postdoctoral del Hospital para Niños Enfermos de Toronto (Canadá). No estaba claro si la escasez de MECP2 en general o de mCAC no unido en concreto provocaba la aparición de rasgos alrededor de esa edad en los ratones modelo de Rett.


En el nuevo estudio, los investigadores utilizaron CRISPR para diseñar ratones que producen una versión de la proteína MECP2 que no puede unirse a la etiqueta mCAC pero sí a la mCG. El equipo descubrió que estos animales mostraban rasgos similares a los de Rett.


"Esto sugiere que uno de los principales impulsores del síndrome de Rett es la pérdida de interpretación de esta metilación neuronal especial", dice Harrison Gabel, profesor adjunto de neurociencia en la Universidad de Washington en San Luis, Missouri, que no participó en el estudio.


"Si queremos averiguar cómo tratar el síndrome de Rett, será mejor que intentemos [entender cómo] arreglar esa disfunción", dice Gabel.

Salvando las distancias:


El equipo descubrió que, en algunos aspectos, los ratones modificados se parecían a los ratones modelo de Rett que carecen por completo de MECP2.


A las 6 semanas de edad, por ejemplo, los ratones con MECP2 alterada empezaron a mostrar movimientos atípicos. Tenían un bajo rendimiento en las pruebas de coordinación motora y aprendizaje, y también mostraban niveles inusualmente bajos de ansiedad: A diferencia de los ratones de tipo salvaje, no tendían a evitar las regiones abiertas en un laberinto, donde los ratones suelen sentirse vulnerables.


Pero a diferencia de la mayoría de los ratones del modelo Rett, que tienden a ser menos activos que los ratones de tipo salvaje, los ratones alterados-MECP2 eran hiperactivos. Y no tenían los temblores que suelen tener los ratones del modelo Rett.


Los ratones con MECP2 alterado murieron prematuramente, a una edad media de 29,5 semanas, antes que los ratones típicos pero más tarde que los ratones que no tienen MECP2, que suelen sobrevivir hasta las 8 semanas. Los resultados se publicaron en enero en Molecular Cell.


Dado que estos ratones imitaban a los del modelo Rett en algunos aspectos, pero no en otros, es posible que la metilación de MECP2, "aunque sea significativa, no explique la totalidad de la función de MECP2", afirma Qiang Chang, profesor de genética médica y neurología de la Universidad de Wisconsin-Madison, que no participó en el trabajo.


Experimentos adicionales, en los que los investigadores bloqueen la capacidad de la proteína para unirse a las etiquetas mCG, ayudarían a distinguir los efectos de los dos tipos de metilación del ADN, dice.


Sin embargo, incluso sin esa información, los cambios en la regulación de la cromatina apuntan a nuevas opciones terapéuticas, dice Tillotson. Un tercio de los genes alterados en los ratones del modelo alterado-MECP2 y Rett coincidían, según el estudio, y un subconjunto se había relacionado previamente con otras enfermedades neurológicas, lo que sugiere que estos genes podrían ser objetivos potenciales de tratamiento.


Y dado que la desregulación de la cromatina desempeña un papel en muchas enfermedades del neurodesarrollo, incluidas algunas formas de autismo, la investigación de estos genes candidatos podría proporcionar información sobre los mecanismos comunes que subyacen a otras enfermedades raras, dice.



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