Las alteraciones del "termostato" del cerebro pueden ser la base de los rasgos del autismo

Ilustración de Hudson Christie

POR JONATHAN MOENS

Fuente: Spectrum | 18/08/2021

Fotografía: Hudson Christie

Las neuronas están siempre atrapadas en una danza, adaptando sus señales para seguir el ritmo de la nueva información.

A medida que las células cambian de ritmo, necesitan mantener un delicado equilibrio: Si aumentan demasiado la señalización excitatoria, pueden provocar convulsiones; demasiada inhibición puede conducir a estados depresivos o catatónicos.

Las neuronas logran este equilibrio mediante procesos denominados colectivamente plasticidad homeostática. Como un termostato, este conjunto de controles aumenta o disminuye continuamente la señalización excitatoria e inhibitoria según sea necesario en nuestros circuitos neuronales. La plasticidad homeostática explica cómo nuestros cerebros se mantienen plásticos y conservan sus funciones básicas a lo largo del tiempo. Según algunos expertos, también podría modular los rasgos del autismo.

En la última década, las investigaciones han demostrado que la eliminación de diferentes genes relacionados con el autismo en varias regiones del cerebro y tipos de células puede alterar la plasticidad homeostática, lo que sugiere que es un punto de convergencia para múltiples formas de la enfermedad. Este trabajo también ha mostrado cómo la alteración homeostática conduce a desequilibrios de señalización que, según una teoría popular, dan lugar a algunos de los rasgos característicos del autismo, entre ellos la hipersensibilidad sensorial y las dificultades motoras.

Algunos científicos especulan que las diferencias individuales en la plasticidad homeostática pueden incluso explicar por qué los rasgos del autismo varían tanto entre personas con la misma mutación genética.

"No creo que haya datos directos al respecto, pero sin duda sería una muy buena hipótesis", dice Peter Kind, profesor de neurociencia del desarrollo en la Universidad de Edimburgo. Los factores que conducen a la variabilidad del autismo -incluyendo el entorno y los antecedentes genéticos de una persona- también pueden afectar a la forma en que se regulan los circuitos cerebrales, afirma Kind. "Así que los diferentes mecanismos de homeostasis en diferentes personas podrían explicar parte de la variabilidad y las diferencias de resistencia en la expresión de una determinada mutación genética que causa el autismo".

Por muy tentadora que sea, la conexión entre la plasticidad homeostática y el autismo está lejos de ser segura. Los investigadores están lidiando con cuestiones científicas y metodológicas. Y con la excepción de algunos estudios in vitro con células madre humanas, gran parte de las pruebas proceden de trabajos en modelos animales, dice Laura Andreae, profesora titular de desarrollo cerebral y autismo en el King's College de Londres. Queda por ver cómo se traslada esto a las personas.

"Es un gran momento para trabajar en esto", dice Andreae. "Es un campo muy emergente".

Dinámica estable:

Las neuronas reajustan el termostato del cerebro de múltiples maneras, y algunos de estos mecanismos se tambalean en modelos de ratón de autismo y condiciones relacionadas, como los síndromes X frágil, Rett y Angelman, según sugieren los estudios.

Por ejemplo, si un parche en el ojo priva de entrada a la corteza visual de un ratón de control, las neuronas que codifican la información del ojo descubierto suelen aumentar su actividad y su probabilidad de disparo para compensar la pérdida en el otro lado.

Sin embargo, ninguno de estos ajustes se produce en los ratones que carecen del gen SHANK3, vinculado al autismo, según un estudio de 2020 dirigido por Gina Turrigiano, profesora de ciencias de la visión en la Universidad de Brandeis, en Waltham (Massachusetts). El tratamiento de los ratones con el fármaco estabilizador del estado de ánimo litio restauró ambos procesos homeostáticos en los ratones, según descubrieron Turrigiano y sus colegas. También alivió los comportamientos repetitivos de los animales.

Pero como el SHANK3 se asocia a otros trastornos psiquiátricos y del desarrollo neurológico, es imposible decir a partir de los resultados del estudio si estos cambios homeostáticos son específicos del autismo, dice. "Mi opinión es, en realidad, [que] SHANK3 es sólo una parte esencial de la maquinaria sináptica".

Las mutaciones en otro de los principales genes relacionados con el autismo, el CHD8, también parecen alterar la plasticidad homeostática en ratones, según un estudio de abril dirigido por Andreae. El equipo descubrió que la eliminación de una copia del gen en la corteza prefrontal de los animales -una región del cerebro implicada en algunos de los rasgos cognitivos del autismo- provocó un aumento neto de la inhibición. El efecto parecía ser el resultado de la disminución de la frecuencia de los disparos de las células excitadoras y era más pronunciado alrededor de los 20 días después del nacimiento.

"Cada vez hay más pruebas de que en este tipo de periodos críticos, si hay cosas que cambian, eso tiene efectos en el comportamiento posterior", dice Andreae.

Otros trabajos revelan que los procesos homeostáticos inestables también pueden impulsar el síndrome de Rett. Esta enfermedad, caracterizada por comportamientos repetitivos y retraso en el lenguaje, está casi siempre causada por mutaciones en la proteína MeCP2, que interviene en un proceso homeostático llamado escalamiento sináptico: El bloqueo de la proteína MeCP2 en ratones impide que sus sinapsis se adapten a los cambios de señalización.

Los cortes de cerebro de los ratones que modelan el síndrome de Angelman muestran signos de alteración de la plasticidad sináptica. Y en los modelos de ratón del síndrome del cromosoma X frágil, las neuronas de los animales se vuelven excesivamente excitables, lo que indica que los procesos homeostáticos se han desviado.

"La suposición inmediata es que [estos cambios homeostáticos] siempre se ha pensado que están relacionados causalmente con la corriente descendente de la mutación genética que estás estudiando", dice Kind sobre su propio trabajo con ratones X frágiles. "Pero en realidad, siempre que se encuentra un fenotipo, nunca se sabe".

Mecanismos de compensación:

La cuestión más amplia -de si las mutaciones relacionadas con el autismo alteran la plasticidad homeostática directamente, o esos cambios pueden ser una compensación- puede ser el mayor reto al que se enfrenta el campo, dice Kind.

Distinguir entre ambas cuestiones será clave para idear terapias para las personas con autismo, afirma Kind. Los fármacos diseñados para alterar lo que pueden parecer regiones cerebrales excesivamente activas o inactivas podrían ser contraproducentes si la actividad es en realidad un mecanismo compensatorio que sirve para estabilizar el cerebro.

Algunas pruebas convincentes sugieren que los cambios son compensatorios. Por ejemplo, cuatro modelos de ratón muestran un aumento de la relación entre la excitación y la inhibición en las neuronas que procesan el movimiento de los bigotes, según un estudio de 2019. Pero los ratones no muestran tasas de disparo neuronal inusualmente altas, como se esperaría si el cambio de señalización se debiera a un golpe directo a la plasticidad homeostática. En cambio, las neuronas parecen aumentar la excitación general de manera que amortiguan y hasta cierto punto estabilizan sus tasas de disparo.

"Concluimos que, sí, la proporción [excitatoria-inhibitoria] está cambiando en el autismo", dice Dan Feldman, profesor de neurobiología de la Universidad de California, Berkeley, que dirigió el trabajo. "Pero parece que está cambiando de una manera que está estabilizando con éxito la función sináptica y tal vez la tasa de disparo".

Para afianzar la conexión entre el autismo y la plasticidad homeostática, los científicos tendrán que observar cómo los genes afectan a varias regiones del cerebro a la vez e identificar qué tipos de células impulsan los cambios neuronales, dice Peter Wenner, profesor de biología celular de la Universidad de Emory en Atlanta.

"El enfoque de la plasticidad homeostática ha tendido a ser a nivel de una sola célula", dice. "Pero la célula por sí misma no es la característica crítica. En mi opinión, es la red".

Algunos de estos trabajos ya han comenzado: Los investigadores están empleando herramientas que utilizan múltiples electrodos para monitorizar la actividad en múltiples áreas del cerebro en animales que se mueven libremente, dice Wenner. De este modo, podrían recoger datos para sopesar cómo responden los distintos tipos de células, capas y regiones cerebrales a las alteraciones de la plasticidad homeostática.

Los avances también podrían provenir de estudios comparativos con varios modelos de ratón para encontrar genes comunes que afecten a la plasticidad homeostática, añade Feldman. "El autismo es una enfermedad tan diversa. Realmente se necesitan múltiples modelos si se quiere entender cómo un mecanismo contribuye al autismo en general."

En última instancia, a medida que los investigadores aprendan más sobre los mecanismos implicados en las distintas mutaciones, podrán dividir el autismo en categorías más pequeñas, algunas más o menos relacionadas con la plasticidad homeostática, dice Andreae. Pero por ahora, con una miríada de genes implicados y herramientas limitadas para descubrir cómo interactúan para producir rasgos, sigue siendo difícil conseguir una comprensión holística de cómo la plasticidad homeostática puede estar alterada en los autistas.

"Es difícil encontrar un consenso", dice Andreae, "porque todo el mundo está todavía tratando de averiguar lo que está pasando".

Cite este artículo: https://doi.org/10.53053/SMTU3227

https://www.spectrumnews.org/news/disruptions-to-brains-thermostat-may-underpin-autism-traits/