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Cortesía de Lauren Orefice / Hospital General de Massachusetts
POR NICHOLETTE ZELIADT
Fuente: Spectrum / 08/08/2019
Fotografía: Lauren Orefice
Un fármaco experimental que amortigua la actividad de las neuronas en la piel, modera las reacciones intensas al tacto en seis modelos de ratón de autismo, según un estudio publicado hoy en Cell(1). El fármaco también templa la ansiedad y algunas dificultades sociales en algunos de los ratones.
Los hallazgos insinúan una nueva estrategia para tratar a los autistas que son altamente reactivos al tacto. Las respuestas sensoriales inusuales son una de las características principales del autismo.
"Es una avenida terapéutica esperanzadora y posible para tratar características específicas del autismo", dice Lauren Orefice, profesora asistente de biología molecular en el Massachusetts General Hospital en Boston. Orefice trabajó en el proyecto como becaria posdoctoral en el laboratorio de David Ginty en Harvard.
Los resultados también sugieren que los problemas sensoriales alteran el desarrollo del cerebro y contribuyen a las dificultades sociales. "Este estudio es un tour de force técnico", dice Mark Wallace, decano de la escuela de graduados de la Universidad de Vanderbilt en Nashville, Tennessee, que no participó en el estudio. "Es probable que los síntomas sensoriales jueguen un papel más importante en el autismo de lo que habríamos pensado."
La droga, isoguvacina, es un compuesto experimental que aún no ha sido probado en personas. Funciona de manera similar a algunas drogas usadas para aliviar la ansiedad, y a otros compuestos experimentales que se están probando para el autismo. A diferencia de esas drogas, la isoguvacina no puede entrar en el cerebro y sedarlo, y por lo tanto, puede ser más segura para su uso en niños.
Sin embargo, aunque alrededor del 70% de los autistas tienen respuestas atípicas a los estímulos sensoriales, no todos son inusualmente sensibles al tacto. Eso significa que es poco probable que drogas como la isoguvacina funcionen para todos.
"El siguiente paso clave es definir qué individuos con autismo pueden exhibir más esta [reactividad], y luego enfocarse en estos individuos para los primeros ensayos con humanos", dice Craig Erickson, profesor asociado de psiquiatría y neurociencia conductual en el Centro Médico del Hospital Infantil de Cincinnati en Ohio, quien no estuvo involucrado en el trabajo.
Piel profunda: las neuronas táctiles (púrpura) de la piel transmiten señales a la médula espinal y al cerebro
Un toque ligero
Las neuronas del tacto transmiten señales de la piel a la médula espinal y al cerebro y forman parte del sistema nervioso periférico. En 2016, Orefice y sus colegas informaron que las neuronas del tacto ligero son hiperactivas en ratones a los que les falta una copia de MECP2 o GABRB3, dos genes vinculados al autismo. Las neuronas de los ratones mutantes, tienen muy pocos receptores para un mensajero químico llamado ácido gamma-aminobutírico (GABA), que amortigua la actividad neuronal. Los déficits en la señalización del GABA se han relacionado con el autismo.
Como resultado, los ratones son inusualmente reactivos, incluso a la más ligera bocanada de aire, en su pelaje. También están ansiosos y generalmente no prefieren interactuar con otros ratones sobre los objetos como lo hacen los controles, o con un ratón desconocido sobre uno conocido.
En el nuevo trabajo, los investigadores encontraron la misma hiperreactividad táctil, ansiedad y dificultades sociales en ratones a los que les faltaba una copia de SHANK3, otro gen relacionado con el autismo, en sus neuronas periféricas. Sin embargo, estos comportamientos surgen por una razón diferente: sus neuronas del tacto son demasiado excitables.
"Estos son tres genes muy diferentes, con diferentes funciones, localizaciones y perfiles de expresión", dice Orefice. "Pero las mutaciones en todos ellos, esencialmente conducen a un mayor flujo de información de la periferia a la médula espinal y el cerebro."
Los investigadores sugieren, de manera similar, que los cerebros de los ratones MECP2 y SHANK3 pueden compensar este aumento del flujo de información de diferentes maneras. Los dos grupos de ratones muestran diferentes alteraciones en el número y la actividad neuronal.
"Hay múltiples maneras de atenuar la información que llega a la corteza", dice Orefice. "Podemos encontrar puntos en común en los modelos animales, pero no esperamos que los mecanismos moleculares precisos, sean idénticos, porque las mutaciones genéticas son muy diferentes."
Toca un nervio
Los investigadores probaron varias formas de amortiguar las señales de las neuronas sensoriales al cerebro
Primero, hicieron ratones que carecen de SHANK3 en todas partes menos en las neuronas periféricas desde la concepción. Estos ratones responden normalmente al tacto, tienen pocas dificultades sociales y no están ansiosos. Los investigadores encontraron algo similar para el MECP2 y el GABRB3 en su estudio de 2016. Los resultados insinúan que normalizar la función de las neuronas periféricas podría aliviar los rasgos del autismo.
También hicieron ratones en los que podían reinstalar una copia de MECP2 o SHANK3 en las neuronas periféricas después del nacimiento. La restauración de cualquiera de los genes en ratones de 28 días de edad amortigua su respuesta al tacto y algunas de sus dificultades sociales, pero no su ansiedad. Esto sugiere que hay una ventana temprana en la vida, durante la cual el tratamiento podría ser más efectivo.
Finalmente, probaron la isoguvacina, una droga que imita al GABA. Inyectaron a ratones de 6 semanas de edad una dosis única de la droga y descubrieron que alivia las reacciones al tacto en ratones que no tienen una copia de cualquiera de los cinco genes - MECP2, SHANK3, GABRB3, CNTNAP2 o FMR1 - y en ratones expuestos en el útero a una respuesta inmune.
"A pesar de que estos modelos animales tienen mecanismos moleculares muy diferentes que subyacen a su comportamiento, hay un circuito común", dice Camilla Bellone, profesora adjunta de neurociencias básicas en la Universidad de Ginebra en Suiza, que no participó en el estudio. "Me hace pensar de una manera diferente sobre la investigación del autismo".
El equipo dio dosis diarias de la droga a ratones recién nacidos a los que les faltaba una copia de MECP2 o SHANK3 por todas partes. Después de 42 días, el tratamiento previno la hiperreactividad sensorial, la ansiedad y algunas dificultades sociales.
Los investigadores planean explorar cómo las neuronas de tacto hiperactivas impulsan cambios en el cerebro y en el comportamiento.
REFERENCIAS:
1. Orefice L.L. y otros. Epub celular antes de la impresión (2019) Resumen.
TAGS: autismo, GABA, señalización inhibitoria, modelos de ratón, circuitos neurales, percepción sensorial, desequilibrio de señalización, tratamientos
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