Las puntuaciones pronostican los efectos de las mutaciones en el gen del autismo

Hélice de ADN con mutación o supresión. Calificación de la mutación: los puntajes pueden ayudar a los investigadores a identificar los cambios en el gen PTEN con mayor probabilidad de jugar un papel en el autismo. CRAFTSCI / Fototeca Científica.

POR CHLOE WILLIAMS

Fuente: Spectrum / 08/07/2020

Fotografía: CRAFTSCI / Fototeca Científica

Un nuevo análisis vincula las mutaciones individuales en un gen llamado PTEN con las probabilidades de una persona de tener autismo, cáncer u otras condiciones(1). Los hallazgos pueden ayudar a los clínicos e investigadores a predecir los efectos de varias mutaciones en el gen.

El PTEN controla el crecimiento celular y regula la fuerza de las conexiones entre las neuronas. Las mutaciones en el gen se asocian con una variedad de condiciones, incluyendo el autismo, la macrocefalia (aumento del tamaño de la cabeza), tumores benignos y varios tipos de cáncer. Todavía no está claro cómo las diferentes mutaciones causan efectos tan variados.

Los científicos no pueden predecir fácilmente las consecuencias de una mutación del PTEN en función de su tipo, ya sea que se trate de un único cambio de aminoácido o de una interrupción mayor del gen, por ejemplo, o de su impacto en la proteína que el gen codifica. Los investigadores han desarrollado métodos para examinar los efectos moleculares de las mutaciones del PTEN dentro de las células de un plato, pero estos enfoques no vinculan las mutaciones a condiciones específicas en las personas.

En el nuevo análisis, los investigadores probaron los efectos de 7.657 mutaciones del PTEN, que representan todos los posibles cambios en cada aminoácido de la secuencia del gen. Se basaron en los hallazgos de un estudio anterior en el que utilizaron células de levadura para calcular una "puntuación de aptitud" para 7.244 mutaciones del PTEN2. Combinaron este conjunto de datos con otro en el que los investigadores habían dado una "puntuación de abundancia" a 4.112 mutaciones PTEN basadas en cómo esas mutaciones afectan a los niveles de proteína en las células humanas en un plato(3).

El equipo utilizó el aprendizaje automático en el conjunto de datos combinados para calcular las puntuaciones de abundancia y aptitud para las mutaciones que carecían de ellas. Luego compararon estas puntuaciones con los datos que recogieron de 421 personas con mutaciones PTEN, 165 controles y 256 personas con una condición relacionada con el PTEN, como autismo, retraso en el desarrollo, discapacidad intelectual, macrocefalia o tumores benignos o malignos.

Catálogo combinado

Las personas con el tamaño de cabeza mayor tienden a tener mutaciones con las puntuaciones más bajas de aptitud y abundancia, informaron los investigadores en junio en el American Journal of Human Genetics. De manera similar, los puntajes bajos se relacionan con condiciones relacionadas con el PTEN que son severas o que aparecen a una edad temprana.

Al comparar las mutaciones en los individuos con rasgos relacionados con el PTEN y los de los controles, los investigadores también encontraron que los puntajes de aptitud física pueden predecir si es probable que una mutación lleve a una condición relacionada con el PTEN.

En conjunto, estos hallazgos sugieren que la abundancia y los puntajes de aptitud física pueden ayudar a predecir las consecuencias de las mutaciones del PTEN, dicen los investigadores.

El equipo también dividió los cambios de un solo aminoácido en tres clases, basadas en la severidad de sus efectos sobre la función y abundancia de las proteínas.

Los investigadores hallaron que las mutaciones más graves se relacionan con una mayor probabilidad de diagnóstico de cáncer a los 35 años, en comparación con las mutaciones menos graves. La mayor gravedad también se relaciona con una mayor probabilidad de crecimientos similares a los de los tumores.

Sin embargo, la gravedad de los efectos de las variantes no se relaciona con la probabilidad de que una persona tenga autismo o retraso en el desarrollo. Esto sugiere que, incluso, una pequeña disminución en la actividad del PTEN puede ser suficiente para aumentar significativamente las probabilidades de tener una condición de desarrollo neurológico, dicen los investigadores.

El análisis puede ayudar a separar los diferentes efectos de las mutaciones del PTEN, dicen los investigadores. También podría ayudar a los investigadores a identificar las mutaciones con mayor probabilidad de desempeñar un papel en el autismo y a priorizarlas para futuras investigaciones.

REFERENCIAS:

1. Mighell T.L. y otros. Am. J. Hum. Genet. 106, 818-829 (2020) PubMed.

2. Mighell T.L. y otros. Am. J. Hum. Genet. 102, 943-955 (2018) PubMed.

3. Matreyek K.A. et al. Nat. Genet. 50, 874-882 (2018) PubMed.

TAGS: autismo, cáncer, retraso en el desarrollo, macrocefalia, PTEN