Los científicos siguen intentando descifrar el misterioso vínculo entre la serotonina y el autismo

Cortesía de Alexander Glandien

POR GRACE HUCKINS

Fuente: Spectrum | 04/06/2021

Fotografía: Cortesía de Alexander Glandien

Desde hace 60 años que se investiga acerca de la correlación entre los niveles de serotonina en las personas con autismo, más bajos que en los neurotípicos

En 1961, el difunto psiquiatra Daniel Freedman hizo lo que se convertiría en uno de los descubrimientos más replicados -y más misteriosos- de la historia de la investigación sobre el autismo. Al comparar los niveles sanguíneos del neurotransmisor serotonina en 4 niños no autistas y 23 autistas, descubrió que los niveles eran significativamente más altos en este último grupo. Desde entonces, los investigadores han identificado repetidamente este rasgo, llamado hiperserotonemia, en aproximadamente un tercio de los autistas analizados.

No es difícil teorizar cómo la hiperserotonemia podría estar relacionada con una serie de rasgos del autismo. Las neuronas que liberan serotonina se extienden por prácticamente todas las partes del cerebro, donde modulan las señales enviadas entre otras neuronas. Los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS), fármacos que elevan los niveles de serotonina en las sinapsis cerebrales, tratan enfermedades psiquiátricas, como la ansiedad y el trastorno obsesivo-compulsivo, que pueden coincidir con el autismo. Además, la serotonina hace que el intestino se contraiga y facilite la digestión, que suele estar deteriorada en los autistas.

Por eso, cuando Edwin Cook, profesor de psiquiatría de la Universidad de Illinois en Chicago, empezó a estudiar la biología del autismo en la década de 1980, la hiperserotonemia parecía un lugar obvio para empezar. "No teníamos mucho [más]", dice. "Había un montón de madres de pacientes mayores a las que veía que habían sido etiquetadas como madres frigoríficas", un término que se refiere a la desacreditada idea de que las madres poco afectuosas causan el autismo. El hallazgo de la serotonina ofrecía una pista tangible y biológica.

Incluso hoy, con décadas más de investigación sobre el autismo, el resultado de la hiperserotonemia destaca. "Es una de las pocas pistas biológicas sólidas que hemos tenido en el autismo", dice Jeremy Veenstra-VanderWeele, profesor de psiquiatría de la Universidad de Columbia y antiguo asesor de Cook.

Pero hasta ahora ha escapado a la explicación. Los investigadores tampoco han podido relacionar definitivamente la hiperserotonemia con rasgos genéticos, anatómicos o conductuales específicos de los autistas. Esta aparente falta de progreso ha llevado a algunos a desestimar los trabajos sobre el neurotransmisor, según la investigadora de la serotonina Georgianna Gould, profesora asociada de fisiología del Centro de Ciencias de la Salud de la Universidad de Texas en San Antonio. "De hecho, he visto revisiones que dicen que la serotonina no tiene nada que ver con el autismo", afirma.

Los investigadores de la serotonina, que llevan décadas sin encontrar respuestas claras, se sienten decepcionados. Pero su pequeña comunidad está explorando nuevos enfoques para descifrar una de las observaciones más duraderas del campo de investigación del autismo. Y una afluencia de nuevos datos de biomarcadores podría ayudarles en su búsqueda.

Sistemas de serotonina

En las décadas transcurridas desde el descubrimiento de Freedman, las pistas sobre la hiperserotonemia sólo han llegado en un lento goteo, en parte porque es muy difícil discernir lo que los niveles de serotonina en sangre nos dicen sobre el cerebro. Las herramientas de imagen modernas, como la resonancia magnética funcional, han permitido a los investigadores examinar las firmas de la actividad cerebral humana en tiempo real. Por ello, los enfoques más indirectos, como la medición de los niveles de serotonina en sangre, han caído en desuso, afirma Veenstra-VanderWeele.

Y es difícil inferir algo sobre el papel de la serotonina en el cerebro mirando en la sangre, dice George Anderson, científico de investigación senior en psiquiatría infantil en la Universidad de Yale. Mientras que la serotonina en la sangre se produce en el intestino, la serotonina en el cerebro es producida directamente por las neuronas secretoras de serotonina. Y como la barrera hematoencefálica no deja pasar la serotonina, estos dos sistemas de serotonina están totalmente separados.

Sin embargo, los dos sistemas tienen al menos una cosa en común: El transportador de serotonina. Esta proteína bombea la serotonina de vuelta a las neuronas después de su liberación y también bombea la serotonina de la sangre a las plaquetas, las células que transportan casi toda la serotonina en el sistema circulatorio.

La serotonina que Freedman midió para obtener su resultado de 1961 se encontraba principalmente en las plaquetas, lo que planteó una interesante posibilidad para Anderson: Los autistas con hiperserotonemia podrían no producir más serotonina. En cambio, quizá sus plaquetas captan más o segregan menos serotonina de lo habitual, gracias a las diferencias en el transportador de serotonina. Anderson midió minuciosamente los niveles de serotonina en sangre fuera de las plaquetas en los autistas hiperserotonémicos y no encontró diferencias con respecto a los controles, lo que sugiere que el transportador podría ser efectivamente el responsable.

Otros resultados también apoyan esta idea. El gen SLC6A4, que codifica la proteína transportadora de la serotonina, puede estar relacionado con el autismo, según un estudio de 2005. Y algunos familiares de personas autistas son portadores de variantes del SLC6A4 vinculadas al autismo que hacen que el transportador de serotonina sea más eficaz, informó el equipo de Veenstra-VanderWeele en 2008.

Basándose en estos resultados, Veenstra-VanderWeele trabajó con Randy Blakely, director ejecutivo del Instituto del Cerebro de la Universidad Atlántica de Florida, que dirigió el estudio de 2005, para desarrollar una línea de ratones portadores de una de esas mutaciones SLC6A4. Aunque las personas con las variantes del SLC6A4 no eran hiperserotónicas, los ratones portadores de la mutación SLC6A4 resultaron serlo. Los animales también mostraron algunos comportamientos similares al autismo. "Desde luego, no nos propusimos hacer un ratón hiperserotonémico", dice Blakely.

Los ratones refuerzan la teoría del transportador, pero también tiene algunos puntos importantes en contra: Los estudios de asociación del genoma completo a gran escala no han encontrado una relación entre el SLC6A4 y el autismo, y ClinGen, una base de datos que recopila pruebas sobre los vínculos entre los genes y las condiciones hereditarias, registra el papel del SLC6A4 en el autismo como discutido.

Genes nauseabundos

Si el transportador desempeña un papel en el autismo, hay algo más en la historia que una única mutación genética. Las capas adicionales de complejidad pueden provenir de cómo el SLC6A4 interactúa con otras variantes genéticas o cómo afecta al entorno prenatal.

Al estudiar los ratones transportadores de serotonina, Veenstra-VanderWeele y sus colegas observaron algo curioso: las crías cuyas madres tenían la mutación presentaban un desarrollo cerebral anormal, independientemente de su propio genotipo. Y posteriormente observó una tendencia similar en las personas: Los niños autistas con rasgos prominentes tienden a tener madres con niveles bajos de serotonina.

No es una asociación totalmente nueva. Los científicos llevan mucho tiempo investigando si el uso de ISRS por parte de una mujer durante el embarazo aumenta las posibilidades de que su hijo tenga autismo. Algunos estudios sugieren que sí, pero las implicaciones siguen sin estar claras. "La mayoría de nosotros pensamos que en realidad se está identificando una asociación que conocemos desde hace mucho tiempo, que es que el riesgo familiar de enfermedad mental también se asocia con un mayor riesgo familiar de autismo", dice Veenstra-VanderWeele.

Las mutaciones en SLC6A4 también podrían interactuar con otras variantes genéticas para contribuir al autismo. Cuando Veenstra-VanderWeele y Blakely cruzaron una segunda cepa de ratones portadores de la misma mutación SLC6A4 con ratones de diferente origen genético, los animales mostraron niveles normales de serotonina y no mostraron rasgos similares al autismo.

En las personas, la contribución de los antecedentes genéticos es probablemente aún más pronunciada, dice Gould, porque los ratones "son mucho más homogéneos que la población humana". A esto hay que añadir la heterogeneidad del propio autismo: Se ha encontrado una variedad de vínculos genéticos en diferentes subpoblaciones de autismo.

Esta heterogeneidad sólo hace que el resultado original de la hiperserotonemia sea más impresionante, dice Anderson. "Ver una diferencia de grupo en una categoría heterogénea es sorprendente".

Pero la hiperserotonemia en sí misma es heterogénea: alrededor de dos tercios de los individuos autistas tienen niveles de serotonina que no difieren de los observados en personas no autistas. Desgraciadamente, dice Veenstra-VanderWeele, es imposible cortar esta heterogeneidad con los datos existentes de los estudios de asociación del genoma completo a gran escala, porque ninguno de esos estudios ha registrado los niveles de serotonina de sus participantes.

"Me gustaría que supiéramos qué subtipos genéticos, qué trastornos genéticos que contribuyen al riesgo de autismo, están asociados a niveles elevados de serotonina en sangre. Me encantaría saberlo", dice Veenstra-Vanderweele. "Pero la gente dejó de medir los biomarcadores, así que no lo sabemos".

Y al no medir los biomarcadores sanguíneos, dice, los científicos están renunciando a una forma sencilla de estudiar los sistemas de neurotransmisores. "Nos resulta difícil observar los sistemas neuroquímicos en seres humanos vivos y despiertos, del mismo modo que podríamos hacerlo en un animal".

Un salto adelante

En el futuro, la información sobre la hiperserotonemia podría no ser tan difícil de conseguir. Un proyecto en curso en Europa, el estudio LEAP de EU-AIMS, tiene previsto genotipar a 437 participantes autistas y recoger una serie de datos sobre cada uno de ellos, incluidos sus niveles de serotonina en sangre.

Dado que el proyecto LEAP también prevé perfilar a fondo los rasgos de comportamiento, ofrece la oportunidad de estudiar la relación entre la hiperserotonemia y comportamientos específicos, más que entre la hiperserotonemia y el autismo en su conjunto, afirma Anderson.

El proyecto ya ha arrojado algunos resultados interesantes. Los autistas tienen menos transportador de serotonina en el cerebro que los no autistas, según un estudio que utilizó la tomografía por emisión de positrones para medir directamente los niveles de la proteína. Esta diferencia podría deberse a que las neuronas que liberan serotonina hacen menos sinapsis, o a que cada sinapsis contiene menos moléculas transportadoras, dice el investigador principal Johan Lundberg, profesor asociado de psiquiatría del Karolinska Institutet de Estocolmo (Suecia).

Si el proyecto LEAP ofrece más información sobre los fundamentos de la hiperserotonemia en el autismo, podría ayudar a los médicos a tratar los rasgos que los autistas consideran angustiosos, afirma Cook. Señala que existen en el mercado diversos fármacos que modulan el sistema de la serotonina, incluidos los ISRS.

Hasta la fecha, no hay estudios que analicen si los individuos con hiperserotonemia muestran diferencias en la respuesta a los ISRS, dice Veenstra-VanderWeele. Pero aunque los datos sobre la eficacia de los ISRS para aliviar los comportamientos autistas son contradictorios, el estudio más prometedor muestra que los ISRS pueden aliviar los comportamientos compulsivos, que pueden ser especialmente perturbadores.

Otros trastornos asociados al autismo, como la ansiedad y el malestar gastrointestinal, pueden estar relacionados con la serotonina. Pero no es probable que los médicos aprovechen la serotonina para tratar esos problemas a corto plazo, dice Kara Gross Margolis, profesora de pediatría de la Universidad de Columbia.

Tras décadas en este campo, Cook se describe a sí mismo como frustrado. "Me gustaría que tuviéramos una comprensión más definitiva de lo que la hiperserotonemia está tratando de decirnos", dice. Pero sabe que no es nada sencillo.

"No es sencillo", dice. "Si fuera sencillo, [lo habríamos] encontrado".

https://www.spectrumnews.org/news/after-60-years-scientists-are-still-trying-to-crack-a-mysterious-serotonin-autism-link/