Nuevos hallazgos sobre una enfermedad relacionada con el autismo

POR NIKO MCCARTY

Fuente: Autism Spectrum | 28/06/2020

Fotografía: Spectrum

Las mutaciones en el TSC2, un gen vinculado al autismo, hacen que las neuronas en desarrollo ignoren las señales químicas que las ayudan a conectarse entre sí

Las mutaciones en el TSC2, un gen vinculado al autismo y a una afección relacionada llamada complejo de esclerosis tuberosa, hacen que las neuronas en desarrollo ignoren las señales químicas que las ayudan a conectarse entre sí, según sugiere un nuevo estudio. Los resultados podrían explicar los patrones de conexión alterados que se observan en los cerebros de las personas con estas mutaciones.

Las mutaciones de la TSC2 alteran la formación de los axones, las largas proyecciones neuronales que envían señales eléctricas de una célula cerebral a otra, según investigaciones anteriores. Los investigadores atribuyeron durante mucho tiempo este cableado defectuoso a problemas con mTOR, una vía de señalización que ayuda a las neuronas a sintetizar proteínas y otros materiales que necesitan para crecer y formar conexiones; sin TSC2, mTOR se desboca.

Sin embargo, en las neuronas derivadas de la piel de una persona con esclerosis tuberosa, la vía mTOR no está hiperactiva, según el nuevo estudio. En cambio, el trabajo implica a una proteína de señalización diferente: RhoA.

"Nos sorprendió mucho", dice Timothy Gómez, profesor de neurociencia de la Universidad de Wisconsin-Madison, que dirigió el nuevo estudio. "Esperábamos que todo fuera mTOR".

RhoA ayuda a las neuronas a remodelar un citoesqueleto interno cuando extienden los axones hacia otras células. Las supresiones o duplicaciones de genes en la vía Rho se encuentran en personas con autismo. Varios genes de la región cromosómica 16p11.2, relacionada con el autismo, también interactúan con RhoA.

"Me alegra ver que muchos genes relacionados con el autismo convergen ahora en RhoA, lo que en realidad tiene mucho sentido", dice Lilia Iakoucheva, profesora asociada de psiquiatría de la Universidad de California en San Diego, que no participó en el estudio. "El trabajo es precioso".

Axones equivocados:

El equipo de Gómez creó neuronas corticales glutamatérgicas, que median las señales excitatorias en el cerebro, utilizando células madre derivadas de un hombre de 18 años con esclerosis tuberosa y autismo. Las células eran portadoras de una mutación TSC2 que da lugar a niveles bajos de la proteína TSC2 pero sin cambios en la actividad de mTOR en relación con las neuronas de control.

Los investigadores colocaron estas neuronas entre líneas paralelas hechas de efrina-A, una sustancia química que impide que los axones que migran se desvíen y se unan incorrectamente en el cerebro en desarrollo.

Los axones de las células a las que les faltaba una copia de TSC2 ignoraron los límites de la efrina-A, ramificándose y creciendo sin control. Estos axones también se extendían más que los de las neuronas de control, que crecían en línea recta, evitando rígidamente la sustancia química.

Los axones en desarrollo de las neuronas a las que les falta una copia de TSC2 responden normalmente a la efrina-A si se exponen primero a altas dosis de ácido lisofosfatídico (LPA), un activador de RhoA, según demostró un estudio de 2010. El equipo de Gómez replicó ese experimento con sus propias neuronas TSC2; los resultados insinúan que TSC2 media el crecimiento de los axones por medio de RhoA.

"Si le das a las células suficiente LPA, RhoA se dispara y entonces los axones se colapsan", dice Gómez.

Él y sus colegas también diseñaron algunas de las neuronas TSC2 para que produjeran más proteína RhoA, y los axones en desarrollo crecieron como se esperaba: Se alejaron de las líneas de efrina-A y también respondieron a otras señales de orientación, confirmando el papel de RhoA en los problemas de migración de las células. Los resultados aparecen el 10 de mayo en Nature Communications.

"Este es el primer estudio que conozco que demuestra que un trastorno del autismo crea estos defectos de orientación", afirma Gómez.

Conexiones perdidas: Los axones en desarrollo con una sola copia funcional del gen TSC2 (derecha) ignoran las señales inhibitorias (rayas rojas), a diferencia de los axones con dos copias (izquierda). / Cortesía de Timothy Gómez, Universidad de Wisconsin-Madison

Enlaces desconocidos

Los defectos de señalización de RhoA están implicados en muchas afecciones relacionadas con el autismo. Pero los investigadores deben ser cautos a la hora de extrapolar los nuevos resultados a esas otras afecciones, dice Mustafa Sahin, director del Centro de Neurociencia Traslacional del Hospital Infantil de Boston, en Massachusetts. Sahin dirigió el trabajo de 2010 y revisó el nuevo estudio antes de su publicación.

"Diferentes genes pueden regular el citoesqueleto y la actividad de Rho de diferentes maneras", dice. "En la mayoría de nuestros trabajos sobre la esclerosis tuberosa, la pérdida de TSC en un tipo neuronal frente a otro tiene efectos muy diferentes".

Por ejemplo, la deleción de 16p11.2 en las neuronas que liberan el neurotransmisor dopamina provoca un aumento de la actividad de RhoA, según un estudio realizado en mayo por el equipo de Sahin, lo contrario de lo que encontró el equipo de Gómez.

Y está claro que los problemas con mTOR y la síntesis de proteínas tampoco son toda la historia de la esclerosis tuberosa. "La mayoría de nosotros nos centramos en la síntesis de proteínas, pero también creemos que hay diferencias en la transcripción de los genes y hay diferencias en el citoesqueleto, a través de RhoA", dice Sahin.

Everolimus, un medicamento que inhibe mTOR, está aprobado por la Administración de Alimentos y Medicamentos de EE.UU. para tratar las convulsiones asociadas a la esclerosis tuberosa. En los ensayos clínicos en curso también se está probando la rapamicina, un inhibidor de mTOR, para tratar los tumores benignos causados por la enfermedad. Ahora, "es posible que los futuros tratamientos tengan que tener en cuenta todas estas cosas diferentes que regula el CET", dice Sahin, incluido RhoA.

Gómez y sus colegas estudiaron las proyecciones dinámicas de los axones en lugar de las neuronas por sí solas, dice Karun Singh, profesor asociado de medicina de la Universidad de Toronto (Canadá), que no participó en el estudio. Otros investigadores deberían hacer lo mismo, dice, porque el crecimiento de los axones y su papel en la formación de conexiones neuronales durante el desarrollo está poco estudiado en la investigación del autismo.

Gómez, cuyo padre, Manuel Rodríguez Gómez, editó el primer libro de texto sobre la esclerosis tuberosa y estableció los criterios de diagnóstico de la enfermedad, dice que tiene la intención de continuar este trabajo. Su grupo tiene previsto estudiar las señales bioquímicas que vinculan directamente a TSC2 con RhoA, utilizando el mismo modelo de crecimiento de los axones.

"Este es el trabajo más emocionante con células madre humanas que ha salido de mi laboratorio", dice. "Tenemos muchas esperanzas de poder hacer más contribuciones".

Cite este artículo: https://doi.org/10.53053/ELJV8487

https://www.spectrumnews.org/news/disrupted-cell-skeletons-may-explain-brain-wiring-changes-autism-linked-condition/