Un estudio identifica cambios en los genes que se expresan juntos en el cerebro con autismo

La cartografía de los genes que se expresan juntos en el cerebro puede arrojar luz sobre su función. / Network news

POR ANGIE VOYLES ASKHAM

Fuente: Spectrum / 22/02/2021

Fotografía: Network news

Algunos genes relacionados con el autismo, como el SHANK3 y el SCN2A, pueden tener funciones diferentes en ratones y humanos, según un nuevo estudio. La investigación identifica cambios evolutivos en los genes que se expresan juntos en el cerebro con autismo.

A su vez, la investigación plantea nuevas preocupaciones sobre los límites de los organismos modelo para estudiar las condiciones neuropsiquiátricas. El mapeo de las redes de expresión génica permite conocer las funciones de los genes, según han demostrado trabajos anteriores.

Los distintos tipos de células, por ejemplo, pueden identificarse por los patrones de los genes que tienden a expresar, del mismo modo que la red social de una persona puede sugerir sus funciones en la sociedad, afirma el investigador principal Daniel Geschwind, distinguido profesor de neurología, psiquiatría y genética humana de la Universidad de California en Los Ángeles.

En el nuevo estudio, Geschwind y sus colegas examinaron cómo varían estas redes en humanos, primates no humanos, ratones y células humanas cultivadas.

El estudio muestra que los patrones de expresión relacionados con las neuronas tienden a conservarse entre ratones y humanos. Pero los patrones de expresión relacionados con la glía -células de apoyo del sistema nervioso que incluyen astrocitos, microglía y oligodendrocitos- no lo están. En cambio, la expresión de los genes de la glía en las personas parece coincidir mejor con la de las células cultivadas, los monos o los chimpancés.

Es más, 70 genes asociados al autismo, así como genes vinculados a otros trastornos neuropsiquiátricos, tienen patrones de expresión divergentes entre humanos y ratones, según reveló el mapeo.

Los investigadores no deberían renunciar a estudiar estos genes en ratones, afirma Geschwind.

"Pero sacar conclusiones sobre las afecciones neuropsiquiátricas basándose en un modelo de ratón en el que el gen no está bien conservado [entre las dos especies] podría ser problemático".

Ciudadanos modelo

Geschwind y sus colegas analizaron datos de 7.287 muestras de tejido cerebral adulto postmortem recogidas por el proyecto Genotype-Tissue Expression y 6.667 muestras de tejido cerebral de ratón recogidas en 30 estudios anteriores. Generaron redes de expresión génica en 12 regiones del cerebro humano y en 7 regiones del cerebro del ratón y las compararon.

El equipo descubrió que muchas redes genéticas se conservan. Pero la expresión de 5.473 genes difiere entre las dos especies. Las regiones de la corteza cerebral, la capa más externa del cerebro, mostraron las diferencias más significativas, mientras que los patrones de expresión en el cerebelo, que coordina el movimiento y el tiempo, fueron más similares entre las especies.

Los genes asociados a la glía mostraron patrones más distintos entre personas y ratones, lo que sugiere que la evolución ha impulsado más cambios entre estas células, afirma Geschwind. Los genes relacionados con las neuronas, en cambio, estaban más alineados. Los resultados se publicaron en enero en Genome Biology.

Los investigadores también generaron redes de expresión génica para 2.933 muestras de tejido de seis regiones cerebrales de monos macacos, babuinos y chimpancés. Al igual que en el caso de los ratones, las redes génicas de los primates no humanos asociadas a las neuronas eran similares a las observadas en los cerebros humanos. Los patrones de expresión vinculados a otros tipos de células se asemejaban más a los observados en los humanos que los de los ratones, pero estos resultados no son estadísticamente significativos.

En los organoides cerebrales humanos, grupos de tejido neural cultivado a partir de células madre, se observaron paralelismos diferentes. El equipo descubrió que los patrones de expresión génica de ocho estudios anteriores sobre organoides coincidían con la expresión génica humana de astrocitos y neuronas, pero no de microglía u oligodendrocitos.

Conocer los límites

Los resultados de los organoides tienen sentido, dice Alysson Muotri, profesora de medicina celular y molecular de la Universidad de California en San Diego, que no participó en el trabajo. Por ejemplo, la mayoría de los modelos de organoides cerebrales no contienen microglía de forma natural, porque esas células surgen de una fuente celular diferente a la de las neuronas, afirma. El nuevo trabajo sugiere que añadir microglía a los organoides podría convertirlos en un mejor modelo para el autismo, afirma Muotri.

Este es el tipo de orientación que los investigadores deberían extraer del trabajo, dice Geschwind. Más que coronar al "mejor" organismo modelo en general, los resultados "ponen de relieve los pros y los contras" de cada uno para un determinado gen, dice.

Como investigador que se prepara para un nuevo trabajo sobre un modelo de ratón del autismo, los resultados realmente inspiran confianza en lo que el modelo puede y no puede hacer bien, dice Santhosh Girirajan, profesor asociado de genómica en la Universidad Estatal de Pensilvania en University Park, que no participó en el estudio.

"Si no se tienen en cuenta las limitaciones [de un sistema modelo], la interpretación de lo que se encuentra puede no ser exacta", afirma.

Uno de los límites de la utilidad de los nuevos resultados, sobre todo para la investigación del autismo, es que el estudio sólo utiliza tejido cerebral adulto, que puede no representar con exactitud la expresión génica durante el desarrollo. Geschwind y sus colegas tienen previsto ampliar su trabajo para incluir las redes prenatales y postnatales cuando se disponga de los datos correspondientes a esos periodos.

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https://www.spectrumnews.org/news/differing-gene-functions-across-species-may-pose-problems-for-autism-models/