Un suspiro de autismo: los portadores del X frágil y el fenotipo del autismo

POR ANNE SKOMOROWSKY

Fuente: Spectrum | 21/04/2022

Fotografía: Autism Spectrum

A los genetistas les gustan los endofenotipos -también llamados fenotipos intermedios- porque se cree que reflejan predisposiciones genéticas subyacentes

Adaptado de "The Carriers: What the Fragile X Gene Reveals About Family, Heredity, and Scientific Discovery" de Anne Skomorowsky, cuya publicación por Columbia University Press está prevista para mayo de 2022.

Margaret* tenía 46 años cuando hablamos durante horas por teléfono. Randi Hagerman, director médico del Instituto MIND de la Universidad de California, Davis, había sugerido que Margaret sería interesante para entrevistar porque proporcionaba un ejemplo del fenotipo amplio del autismo (BAP, por sus siglas en inglés), un conjunto de rasgos personales que podría llamarse un indicio o susurro de autismo. Reconocido originalmente en algunos padres de niños con autismo, el BAP no constituye un diagnóstico. Es más bien una impresión del clínico.

El PAN se describe a veces como un endofenotipo, porque combina características observables ("feno" significa mostrar o aparecer) con rasgos biológicos inherentes ("endo" significa interno o dentro). A los genetistas les gustan los endofenotipos -también llamados fenotipos intermedios- porque se cree que reflejan predisposiciones genéticas subyacentes. Así, la madre de un niño autista podría no serlo, pero la investigación de su genoma podría revelar variantes genéticas que tiene en común con su hijo autista. Este descubrimiento puede ayudar a los genetistas a localizar los genes de interés.

Molly Losh, especialista en autismo de la Universidad Northwestern de Evanston (Illinois), y sus colegas resumieron lo que se sabía sobre el llamado BAP en un artículo publicado en 2008 en la revista American Journal of Medical Genetics B: Neuropsychiatric Genetics:

Las pruebas convergentes de una serie de ... estudios indican que ciertos rasgos de personalidad y comportamientos sociales se observan con mayor frecuencia entre los familiares de autistas que entre los familiares de control de individuos con síndrome de Down. ... Tanto la historia familiar como los estudios de evaluación directa han informado de tasas elevadas de personalidades socialmente reticentes o distantes entre los padres con autismo, así como de un comportamiento poco comunicativo y menos amistades de alta calidad (es decir, emocionalmente recíprocas). También se ha informado de que los familiares de autistas suelen mostrar personalidades rígidas, con un interés relativamente escaso por las novedades o dificultades para adaptarse a los cambios en el entorno y las actividades, así como rasgos perfeccionistas o excesivamente concienzudos y orientados al detalle. Por último, los rasgos relacionados con la ansiedad ... también parecen ser más comunes entre los padres de individuos con autismo. Estas características se corresponden estrechamente con las deficiencias sociales y los comportamientos rituales/repetitivos y ansiosos observados en el autismo, lo que los convierte en buenos candidatos como fenotipos intermedios del autismo.

Hagerman había tratado al hijo de Margaret, Joseph*, por el síndrome X frágil con rasgos de autismo. A lo largo del tratamiento, había llegado a conocer y a encariñarse con Margaret. El recuerdo más claro que tiene Hagerman de Margaret son las repetidas llamadas telefónicas que ésta le hizo durante los primeros años tras el diagnóstico de Joseph. Las madres de sus pacientes con síndrome del cromosoma X frágil suelen estar deseosas de hablar con Hagerman, pero Margaret era particularmente implacable, haciendo las mismas preguntas una y otra vez, casi suplicando a veces que le aseguraran que su hijo estaría bien.

Margaret me ayudó mucho, tolerando una larga entrevista y compartiendo su historia de vida sin tapujos. Pero "sin contacto", "rígida" e "hipersensible" -términos de Molly Losh- me parecen descripciones acertadas, y creo que Margaret las reconocería.

Describe una infancia aislada, con depresión y trastornos alimentarios desde que tiene uso de razón. No tenía amigos y sufría acoso escolar. Sus intereses eran, y siguen siendo, solitarios: leer, tejer, las bibliotecas. Me dijo: "Estoy deprimida; no soy normal; era rara en la escuela. Haría lo que cualquiera quisiera si conociera a un hombre". Esa última frase refleja lo que los investigadores de la función ejecutiva llaman impulsividad, y los investigadores del BAP denominan "falta de tacto", es decir, la incapacidad de inhibir una digresión que atrae la conversación.

Margaret fue hospitalizada dos veces por bulimia cuando era adolescente. Describió cómo conducía sola por su ciudad natal, dándose atracones y purgándose en el coche. "Tenía una depresión severa, siempre, problemas para llevarme bien con la gente, elegía malos hombres, tenía relaciones muy abusivas, malas elecciones. No me siento bien conmigo misma. Haga lo que haga, no funciona".

Descubrió que era portadora del síndrome del cromosoma X frágil cuando le diagnosticaron a Joseph. Como portadora, tiene una alteración en un gen del cromosoma X que codifica la ribonucleoproteína mensajera 1 del X frágil (FMR1). Los portadores tienen lo que se conoce como una "premutación": una repetición excesiva de la secuencia de nucleótidos citosina-guanina-guanina (CGG) en este gen. Esta expansión no es suficiente para causar un síndrome X frágil completo, pero hace que el gen sea inestable y propenso a expandirse aún más en generaciones posteriores, como ocurrió en el caso de Joseph, causando el síndrome completo. Muchos portadores no se ven afectados por el gen alterado, pero otros tienen diversos problemas de salud y cognitivos.

Al hablar con Margaret es evidente que es muy inteligente pero tiene dificultades para expresar sus pensamientos de forma adecuada. Este rasgo es consistente con el BAP, pero también es característico de algunas personas con la premutación. Muchos investigadores han demostrado que los portadores sintomáticos de la premutación tienden a tener déficits en la función ejecutiva, es decir, en los aspectos de la cognición que implican la planificación, el establecimiento de prioridades, el procesamiento de la información y la permanencia en la tarea. El comportamiento de Margaret desde su juventud hasta su edad actual está plagado de disfunciones ejecutivas. Pero esta deficiencia también es visible en su forma de contar una historia: llena de sinsentidos, repeticiones, exceso de información y una incapacidad para juzgar cómo se la escucha.

Algunos investigadores dividen las dificultades relacionadas con el BAP en el lenguaje pragmático en dos campos. Las personas que controlan las conversaciones y son excesivamente verborreicas tienen un estilo "dominante", descrito en un artículo de 2012 de Losh y sus colegas como "excesivamente detallado, vago, tangencial, demasiado franco, pedante, excesivamente hablador, sin reciprocidad, preocupaciones temáticas e interrupciones." Esto seguramente se aplica a Margaret. Los que tienen un estilo "retraído" ofrecen muy poca información y requieren muchas indicaciones.

Incluso las niñas portadoras de la premutación que son demasiado jóvenes para hablar pueden mostrar elementos conductuales y gestuales de BAP. En un estudio de 2016, los bebés portadores de la premutación tenían menos gestos que la media y un contacto visual más pobre. Los investigadores escriben: "Estos resultados sugieren que los bebés portadores de una premutación pueden presentar diferencias sutiles en el desarrollo a partir de los 12 meses de edad que pueden ser marcadores tempranos de ansiedad posterior, déficits sociales u otros desafíos que se cree que experimentan un subconjunto de portadores."

¿Por qué molestarse con el BAP?

Alrededor del 14% de los niños con la premutación cumplen los criterios de autismo, y alrededor del 5% de las niñas los cumplen. Pero el endofenotipo relacionado con la premutación -el indicio de autismo, a veces evidente desde el nacimiento- puede ser mucho más común.

Entonces, ¿por qué debería alguien preocuparse por el BAP, que ni siquiera se considera un diagnóstico, sino más bien un estilo de personalidad inusual? Porque la susceptibilidad del portador de la premutación al BAP puede arrojar luz sobre la causa del autismo idiopático, o autismo de causa desconocida. Las mutaciones de FMR1 son la causa monogénica conocida más frecuente del autismo y la causa hereditaria más común de la discapacidad intelectual. Esto significa que investigar las premutaciones de este gen puede ayudar a los investigadores a localizar las formas de autismo de alto soporte que se encuentran en muchas personas con una mutación completa. Cuando sepamos con precisión qué hacen las alteraciones de FMR1 en el cerebro, entenderemos al menos una causa relativamente común del autismo, y con suerte podremos extrapolarla a otras.

Esta relación está lejos de entenderse por completo, pero parece que la proteína FMR1, FMRP, que está ausente en las personas con el síndrome X frágil y mal regulada en las que tienen la premutación, interactúa con más de 100 genes diferentes que se sospecha que están implicados en el autismo.

Por tanto, la FMR1 tiene un efecto sobre múltiples genes que pueden estar detrás del complejo trastorno genético que es el autismo. Las anomalías en la producción de FMR1 y en el ARN mensajero asociado podrían constituir algunos de los muchos "aciertos" que se consideran responsables del autismo de causa desconocida.

Atascado en el medio

Las investigaciones han demostrado que, aunque muchos hombres portadores de premutaciones presentan rasgos sutiles de autismo, las mujeres portadoras son más propensas a las tendencias obsesivo-compulsivas y a la ansiedad. Dado que todos los hombres con premutaciones transmiten sus cromosomas X y las premutaciones a todas sus hijas, esto conduce a una situación recurrente en las portadoras: la de una joven ansiosa y obsesiva que es criada por un padre rígido, perfeccionista, con intereses limitados y a menudo de naturaleza solitaria; en otras palabras, un padre con BAP. Eso describe a varias portadoras que he entrevistado, incluida Mara.*

Cuando Mara tenía sólo 25 años, antes de plantearse tener hijos, acudió a un ginecólogo para que evaluara su dolor pélvico crónico. El dolor era tan intenso que, después de caminar durante varias horas mientras trabajaba en el turno de noche en un canal de noticias por cable, apenas podía mantenerse en pie. Durante este mismo periodo, Mara empezó a notar que su padre, Stefan, estaba luchando con sus propios problemas de salud. Había desarrollado un temblor y tenía problemas para levantarse de una silla. Un neurólogo le había diagnosticado la enfermedad de Parkinson, pero ahora lo sabemos mejor: Stefan tenía el síndrome de temblor/ataxia asociado al cromosoma X frágil (FXTAS), un trastorno del movimiento y de la marcha que suele darse en portadores de edad avanzada. El dolor pélvico de Mara se diagnosticó finalmente como otra afección asociada a la premutación: insuficiencia primaria de ovarios relacionada con el cromosoma X frágil (FXPOI), que puede causar infertilidad y menopausia prematura.

Stefan se había retirado de su carrera como contable público. Su afición era la cohetería. Su mayor placer, me dijo Mara, era hacer volar cosas. Cuando era mucho más joven, era propenso a la ira en la carretera y no parecía importarle que su conducción temeraria pusiera en peligro a sus hijos. Apenas jugaba con sus hijos, aunque los llevaba a los lanzamientos de cohetes y a las tiendas de hobbies, y a menudo les daba lecciones de técnica. Nunca bromeaba y rara vez se reía. Cuando le pregunté a Mara si alguna vez se había preguntado si él estaba en el espectro del autismo, dijo que sí. Cuando le pregunté si alguna vez se había preguntado si estaba en el espectro autista, dijo que no: "Creo que es más bien que me criaron pensando que nada de lo que hacía era suficientemente bueno. Ahora no puedo mirar a nadie a los ojos porque estoy muy insegura de mí misma".

En el momento de escribir este artículo, Mara, que ahora tiene 42 años, ha tenido la suerte, a pesar de FXPOI, de tener dos hijos: Tommy, de 12 años, y Matt, de 14, cada uno de los cuales también es portador de una premutación. Sus hijos son lo que Hagerman denomina portadores de premutación de "alto nivel", con 180 y 166 repeticiones CGG respectivamente, justo por debajo de las 200 o más repeticiones que causan el síndrome del cromosoma X frágil. Hagerman afirma que estos portadores sufren un doble impacto: Tienen rasgos relacionados con el ARNm tóxico de sus longitudes CGG ampliadas, y es probable que tengan niveles bajos de FMRP en comparación con los niños que tienen menos repeticiones. Ninguno de los dos niños tiene una discapacidad intelectual, pero ambos tienen problemas de salud mental y de comportamiento. "Quiero a mis hijos", me dijo Mara. "Pero esto ha sido un infierno".

A Tommy, cuyos retos son más evidentes, según Mara, se le ha diagnosticado un trastorno por déficit de atención e hiperactividad (TDAH) e inestabilidad del estado de ánimo. Es ansioso y tiene fobia a las palomas. Las multitudes, los olores y los sonidos fuertes le alteran, y tiene poca coordinación, incluso dificultades para escribir. Tiene buen carácter, pero es muy vigilante. "Habla todo el tiempo, se adelanta a todos los demás en el grupo - puede ser difícil de soportar", dijo Mara. "Matt le da una paliza, porque le vuelve loco". Tommy toma clomipramina, un antidepresivo antiguo, para su fobia, y guanfacina, o Intuniv, y metilfenidato, o Ritalin, para el TDAH. Toma aripiprazol, comercializado como Abilify, para estabilizar su estado de ánimo.

El discurso de Tommy es inusual. Se queda demasiado tiempo en un tema, y a veces utiliza la tercera persona de forma inapropiada o recurre al lenguaje infantil. Su discurso está repleto de palabras que se amontonan y a menudo omite una letra o una palabra. Estos son ejemplos de "violaciones pragmáticas del lenguaje", ya que lo pragmático se refiere a cómo se utiliza el lenguaje en la conversación. Tommy no mira a la gente a los ojos y habla solo. Aunque más de un psiquiatra le ha dicho a Mara que Tommy no cumple los criterios de autismo, en mi opinión, seguramente cumple los criterios de BAP.

A Matt le han diagnosticado trastorno bipolar. Tuvo su primer episodio maníaco alrededor de los 11 años, cuando su pediatra le empezó a dar sertralina (Zoloft) para tratar su ansiedad. Se volvió sexualmente preocupado, sacó cuchillos de la cocina y los llevó de un lado a otro, y golpeó a su hermano pequeño con una vara. Le dijo a su madre: "Tengo pensamientos violentos, pero no quiero matar a nadie". Ahora toma los mismos tres medicamentos que su hermano, además de venlafaxina (Effexor) y valproato sódico (Depakote).

La familia de Mara es una clásica familia de tres generaciones de X frágil: tres generaciones de premutación. El abuelo, ahora con FXTAS, antes con BAP, era reservado, sin humor y desaprobador con sus hijos. Mara interiorizó su falta de respeto hacia ella, y eso, combinado con la tendencia de una mujer premutada a los trastornos del estado de ánimo y la ansiedad, la llevó a disgustarse a sí misma y, en ocasiones, a sus hijos. Mientras tanto, los chicos, con sus premutaciones de alto nivel, están intelectualmente intactos, pero Tommy en particular tiene muchos comportamientos sociales comunes tanto al síndrome X frágil como al autismo.

Lo que significa ser "típico"...

Un indicio de una condición -un patrón como el BAP- arroja luz sobre lo que significa ser neurotípico y lo que constituye una condición real. Un niño como Tommy es, en palabras de su madre, "obviamente extraño" en cuanto a su comportamiento y lenguaje. Pero Tommy no tiene autismo; tiene BAP.

Pensar en la persona "neurotípica" y en las condiciones neuropsiquiátricas me hizo sentir curiosidad por mí mismo. No puedes pasarte años investigando una afección cuyos síntomas pueden incluir desde ansiedad hasta demencia, pasando por nada, y no preguntarte en qué lugar del espectro de riesgo te encuentras.

Hagerman llevaba años insistiendo en que me hiciera la prueba de la premutación debido a mi propio historial médico. Pensé que era muy posible que yo fuera portadora. Soy una persona ansiosa y tenía una enfermedad tiroidea autoinmune, que es común entre los portadores. Mis periodos se habían detenido unos años antes de la media de Estados Unidos. Y cuando mi padre llegó a los 80 años, desarrolló un temblor y a veces se caía cuando intentaba sentarse. Quizá tenía FXTAS.

Finalmente decidí hacerme la prueba después de saber que necesitaba un marcapasos para ajustar mi ritmo cardíaco lento, otro síntoma que a veces se encuentra en los portadores. Me planteé qué les diría a mis hijas si resultaba que era portadora de la premutación. Pero resultó que no era así. Las pruebas mostraron que tenía dos alelos de FMR1, como todas las mujeres neurotípicas. Ambos tenían 29 repeticiones CGG, ni muchas ni pocas.

Mi ritmo cardíaco se había ralentizado debido a algo llamado síndrome del seno enfermo, lo que significa que algo iba mal en el nódulo sinusal que marca el ritmo de mi corazón. Mi menstruación cesó a finales de los 40 porque, bueno, simplemente lo hizo. Y tuve una enfermedad de la tiroides porque la enfermedad de la tiroides es común. ¿Y la ansiedad? ¿No la tenemos todos, al menos alguna vez? Como médico, sé que cuando se oyen los cascos, hay que pensar en caballos, no en cebras.

Así que ninguno de esos problemas tenía nada que ver con una mutación FMR1, ¿verdad? Pero una vez que se te abren los ojos a lo que puede hacer una mutación "silenciosa", no dejas de preguntarte. Tal vez mis problemas de salud, o incluso mi carácter, tenían que ver con alguna mutación aún inadvertida, otro trozo de ADN infravalorado. Para mí, este resultado aliviador no hace sino aumentar el misterio de la premutación. ¿Cuántos otros hay por ahí, esperando a ser descubiertos?

* Margaret es un seudónimo, al igual que los nombres de otras personas que aparecen en este extracto. Algunos de sus datos personales se han cambiado para mantener el anonimato y la claridad.

Skomorowsky es instructora clínica de psiquiatría en la Facultad de Medicina Grossman de la NYU y psiquiatra adjunta en el Hospital Langone de la NYU. Sus escritos han aparecido en The New York Times, The Washington Post, The Wall Street Journal, Scientific American y Slate.

Cite este artículo: https://doi.org/10.53053/ENZJ8130

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