Una nueva afección insinúa el papel de la proteína estructural en el autismo

Fiesta del carrete: las mutaciones que alteran la estructura de una proteína que envuelve las hebras de ADN pueden alterar la expresión de los genes. / Cortesía de Elizabeth Bhoj

POR ANGIE VOYLES ASKHAM

Fuente: Spectrum / 22/01/2021

Fotografía: Elizabeth Bhoj

Según un nuevo estudio, las mutaciones que afectan a una histona llamada H3.3 pueden provocar una enfermedad neurodegenerativa marcada por el retraso en el desarrollo y las anomalías congénitas.

Las histonas actúan como carretes para el ADN, lo que permite empaquetar las hebras de material genético firmemente dentro del núcleo. También actúan como guardianes de la producción de proteínas, impidiendo físicamente que éstas interactúen con los genes o permitiéndoles el acceso para activar o desactivar los genes. El autismo se ha relacionado con mutaciones en las proteínas que modifican las histonas e interrumpen este proceso de control.

El nuevo trabajo es uno de los primeros en relacionar el neurodesarrollo y la degeneración atípicos con mutaciones que afectan a una histona en sí. Se centra en 46 personas con una mutación en cualquiera de los dos genes que codifican el H3.3. Todos tienen un diagnóstico de retraso en el desarrollo. Muchos presentan también otras afecciones, como convulsiones, defectos cardíacos y un desarrollo atípico de la cabeza y la cara.

"Vemos este resultado como una piedra de Rosetta", dice la investigadora principal, Elizabeth Bhoj, profesora adjunta de pediatría y genética humana en la Universidad de Pensilvania. Además de proporcionar información sobre esta cohorte en particular, los resultados podrían ayudar a explicar el papel que desempeñan las histonas en las condiciones del neurodesarrollo en general, dice.

Estudios anteriores han asociado el H3.3 con el cáncer, pero ninguno de los participantes en el nuevo estudio tiene tumores. Sin embargo, alrededor del 21 por ciento muestra signos de neurodegeneración y el 26 por ciento presenta contracción en la corteza cerebral, la capa exterior del cerebro, lo que sugiere que la enfermedad puede ser progresiva.

"Es una impresionante colección de mutaciones novedosas que parecen converger en un conjunto de características clínicas", dice James Noonan, profesor asociado de genética y neurociencia de la Facultad de Medicina de Yale, que no participó en el estudio.

Diversas variantes

Bhoj y 131 colegas de 88 instituciones reunieron la cohorte utilizando GeneMatcher -un sitio que permite a los investigadores y a los médicos comparar casos de variantes genéticas- y también de boca en boca en presentaciones de conferencias.

"Era más importante asumir el riesgo de que se publicara y dar a conocer la información", afirma Bhoj.

Los participantes, cuya edad oscila entre los 2 meses y los 32 años, ya habían secuenciado su ADN con anterioridad. Los investigadores analizaron esas secuencias y encontraron 37 mutaciones distintas que afectan a la estructura de la histona de diferentes maneras. Sin embargo, el equipo descubrió que la ubicación de una mutación en cualquiera de los genes no guardaba relación con los rasgos de la persona.

Bhoj y sus colegas desarrollaron un modelo computacional para simular cómo las mutaciones que cambian la estructura de H3.3 alteran sus interacciones con otras proteínas y el ADN.

Algunas parecen reducir la capacidad de la histona para interactuar con proteínas relacionadas con el autismo, como las codificadas por SETD2 y ZMYND11. Otros pueden alterar la expresión génica aflojando el agarre de la histona al ADN, un proceso implicado en algunas formas de autismo.

Los resultados se publicaron en Science Advances en diciembre.

El equipo descubrió que un modelo de pez cebra de la enfermedad presenta anomalías craneofaciales similares a las observadas en personas con mutaciones en H3.3. Estas diferencias pueden deberse a un desarrollo atípico de las células de la cresta neural -células madre que acaban convirtiéndose en cartílago facial, hueso, músculos cardíacos, nervios periféricos, neuronas y glía-.

Cuando Bhoj y sus colegas analizaron los patrones de expresión génica de las células de la piel de las personas de la cohorte, descubrieron que los genes asociados a la división celular se expresaban en mayor medida en estas células que en las de los controles de la misma edad y origen étnico. Las células también crecían y se dividían a mayor velocidad.

Pero no se sabe que las personas que padecen esta enfermedad tengan células cutáneas atípicas, afirma Noonan. Estudiar cómo las mutaciones afectan a las células de la cresta neural sería más relevante desde el punto de vista biológico, afirma.

Potencial de diagnóstico

Dado que los rasgos de los participantes parecen agravarse con la edad, "es más urgente encontrar un tratamiento", dice la investigadora del estudio Wendy Chung, profesora de pediatría y medicina de la Universidad de Columbia. (Chung es también directora de investigación clínica de la Iniciativa de Investigación del Autismo de la Fundación Simons, que, al igual que Spectrum, está financiada por la Fundación Simons).

Según Bhoj, la investigación de nuevas terapias podría aprovechar el trabajo que ha explorado el papel de H3.3 en el cáncer.

Pero el tratamiento de una mutación que altera la estructura de H3.3 de múltiples maneras es un reto, dice Noonan. En el futuro, una herramienta de edición de genes como CRISPR podría ayudar, dice.

Mientras tanto, los hallazgos hacen posible un diagnóstico para las personas con esta condición, dice Gijs van Haaften, profesor asociado de genética en el Centro Médico Universitario de Utrecht en los Países Bajos, que no participó en el estudio.

Bhoj y sus colegas tienen previsto estudiar las vías compartidas entre las distintas mutaciones para comprender los mecanismos que subyacen a la enfermedad.

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https://www.spectrumnews.org/news/new-condition-hints-at-structural-proteins-role-in-autism/