Buscando una cura para Quincy: terapias genéticas llegando a su fin para algunas formas de autismo

POR LYDIA DENWORTH, BRENDAN BORRELL

Fuente: Spectrum / 14/10/2020

Fotografía: William Mebane

La terapia genética para el síndrome de Angelman está a la vanguardia de los esfuerzos para tratar las condiciones relacionadas con el autismo que se derivan de genes únicos.

Allyson Berent es una veterinaria especializada en la ciudad de Nueva York. Ella trata animales que otros médicos no pueden ayudar. Cuando no hay buenas terapias disponibles, ella inventa una. Los gatos y los perros consumieron casi todo su tiempo, hasta hace seis años, cuando nació su segunda hija.

De bebé, Quincy parecía saludable y feliz, sonriendo a una edad temprana y riéndose frecuentemente. Pero durante sus primeros meses de vida, se perdió muchos hitos del desarrollo: a las 10 semanas, no hacía contacto visual. Cuando sus padres agitaban los juguetes delante de ella, ella miraba fijamente en blanco. Tenía problemas para alimentarse. Y cuando estaba boca abajo, no podía levantar la cabeza.

Los doctores siguieron diciéndoles a Berent y a su esposo que le dieran tiempo, pero la pareja insistió en las pruebas genéticas: a los 7 meses de edad, su hija fue diagnosticada con el síndrome de Angelman, una condición del desarrollo neurológico que afecta a 1 de cada 12.000 personas.

La mayoría de las personas con síndrome de Angelman tienen una discapacidad intelectual grave. Nunca hablan o viven una vida independiente. Experimentan convulsiones, problemas intestinales y dificultades para dormir y alimentarse. Debido a problemas de equilibrio y motores, normalmente no pueden o apenas pueden caminar. Muchos también cumplen con los criterios de diagnóstico del autismo.

A los pocos días de conocer el diagnóstico de su hija, Berent se fijó una nueva meta: curar a Quincy. Con sus antecedentes médicos, no tuvo problemas para analizar la investigación científica sobre el síndrome de Angelman. Se enteró que proviene de una copia faltante o mutada de un gen llamado UBE3A, que genera una proteína esencial para la actividad cerebral saludable. La gente hereda dos copias de UBE3A, una de cada padre, pero la copia paterna es típicamente silenciosa. En alrededor del 70 por ciento de las personas con Angelman, la copia materna está ausente, y no producen ninguna de las proteínas. Muchos otros con el síndrome tienen una pequeña mutación en la copia materna, lo que la hace ineficaz.

Ansiosa por aprender todo lo que pueda, Berent puso una alerta para 'Angelman' en su cuenta de PubMed, la base de datos de revistas médicas. Casi de inmediato, en diciembre de 2014, un documento llegó a su bandeja de entrada que sugería un audaz camino a seguir: los investigadores habían encontrado una manera, usando fragmentos de ARN que se unen al ADN, de activar la copia silenciosa del UBE3A en un modelo de ratón del síndrome de Angelman. Y la activación de la copia paterna del gen había revertido los problemas de memoria en estos ratones. ¿Podría hacerse lo mismo con Quincy? "Salí en una misión para decir que iba a asegurarme de que eso sucediera para ella", dice Berent.

En marzo de este año, un niño con el síndrome de Angelman recibió la primera dosis de una terapia similar a la utilizada en los ratones. La terapia, llamada GTX-102, proviene de una compañía llamada GeneTx Biotherapeutics, fundada por Berent y otros padres de Angelman. Berent también trabaja con una fundación para acelerar otras terapias dirigidas a potenciar la proteína que falta en el corazón de Angelman.

GTX-102 es una de las terapias genéticas de rápido crecimiento que están llegando al mercado. Las terapias genéticas reemplazan, reparan, activan o silencian una secuencia genética subyacente a una condición, en lugar de tratar sus características. Tradicionalmente, el término "terapia génica" se aplicaba sólo a la sustitución de genes, pero como una variedad de enfoques se han mostrado prometedores, la frase ha llegado a referirse a todos los tratamientos que se dirigen al ADN o al ARN.

Las terapias genéticas se están moviendo ahora en el espacio del autismo, y el juicio de Angelman es una señal de lo que está por venir. "Un éxito en este espacio cambiará completamente la forma en que pensamos acerca de las pruebas genéticas en el autismo", dice Timothy Yu, neurólogo y genetista del Hospital Infantil de Boston en Massachusetts. "Mantendrá la idea de que, si puedes nombrar la enfermedad, puedes hacer algo para mejorar la calidad de vida de ese niño".

Otras compañías están desarrollando terapias genéticas para Angelman que son similares a la GTX-102. A finales de agosto, Roche lanzó un ensayo clínico para su droga Angelman, y una terapia de Ionis Pharmaceuticals y Biogen está a punto de ser probada en humanos. El primer ensayo de terapia génica para el síndrome de Rett, otra enfermedad de un solo gen relacionada con el autismo, podría comenzar ya el próximo año. Y una variedad de terapias genéticas experimentales para otras condiciones relacionadas con el autismo, incluyendo el síndrome del cromosoma X frágil y la esclerosis tuberosa, están siendo investigadas en modelos animales. Todos estos tratamientos apuntan a condiciones que involucran sólo un gen, pero algo de lo que los científicos aprenden al desarrollarlos pertenece a una gama de condiciones relacionadas, incluyendo el autismo que resulta de causas más complejas.

Los ensayos iniciales del tratamiento GeneTx, al igual que con otras pruebas en etapas tempranas, son sólo árbitros de la seguridad. El ensayo, al que se le ha dado el descarado nombre de KIK-AS, tendrá sólo 20 participantes, y se necesitará al menos hasta 2022 antes de que el compuesto llegue a los ensayos clínicos a gran escala en niños, momento en el que se evaluará su eficacia. Incluso si una droga pasa las pruebas preliminares, puede que no funcione, o puede que funcione sólo si se inicia en el nacimiento o en el útero.

En otras palabras, podría ser demasiado tarde para Quincy. Berent tiene los ojos claros sobre los desafíos, pero es optimista. "Creo que esto podría ser innovador", dice.

Amplio impacto

Hasta hace unos años, la idea de curar las condiciones genéticas como el síndrome de Angelman parecía descabellada, incluso irresponsable. Nadie quería sembrar falsas esperanzas en las familias. Ya hay una escasez de tratamientos para condiciones como éstas. Sus raíces en el cerebro son complejas, y llevar las terapias genéticas al cerebro plantea sus propios desafíos. La barrera hematoencefálica, que protege al órgano de sustancias nocivas, complica la entrega de cualquier compuesto potencialmente terapéutico.

Pero a diferencia de la mayoría de las causas del autismo, los síndromes como Angelman, Rett y el X frágil tienen un claro objetivo terapéutico, al menos en teoría. Todos ellos pueden ser rastreados a un gen disfuncional y ya sea demasiado o demasiado poco de la proteína que codifica.

En la terapia genética clásica, los investigadores insertan una versión funcional de un gen faltante o mutado en las células de un individuo. Generalmente, cargan el gen sano en un virus inofensivo y lo inyectan en una persona; el virus infecta sus células, entregando el nuevo gen con él, y las células comienzan a producir la proteína faltante. En 2017, la Administración de Drogas y Alimentos de los Estados Unidos (FDA) aprobó este tipo de terapia génica para la pérdida de la visión y dos tipos de cáncer, y desde entonces ha dado luz verde a otras dos terapias génicas.

Una de estas terapias, el onasemnogene abeparvovec (comercializado como Zolgensma), trata una condición neurodegenerativa llamada atrofia muscular espinal que lleva a la muerte de las neuronas motoras en las primeras etapas de la vida. Los bebés que padecen la forma más grave de la enfermedad raramente viven más allá de su segundo cumpleaños; otros nunca son capaces de caminar. Sin embargo, si los niños reciben una inyección de Zolgensma antes de los 2 años, sus neuronas motoras toman una copia de trabajo del gen mutado en la condición, reforzando la supervivencia de las células y evitando las consecuencias de la condición. El tratamiento, aprobado el año pasado, demostró que una terapia génica podía llegar eficazmente a las células cerebrales, gracias a un virus adeno-asociado llamado AAV9 que cruza la barrera hematoencefálica.

Las terapias genéticas tradicionales para Angelman y otras formas genéticas de autismo están todavía en las primeras etapas de desarrollo. Pero los investigadores ya han entregado un gen para la proteína que falta en el síndrome del cromosoma X frágil a modelos de ratones de la enfermedad. El tratamiento alivió o revirtió la actividad motora anormal y los problemas de ansiedad en los animales en un estudio de 2016 dirigido por el farmacólogo David Hampson de la Universidad de Toronto en Canadá. Hampson está colaborando con empresas de biotecnología para probar la terapia en personas con síndrome de X frágil, que es la forma hereditaria más común de discapacidad intelectual. "Hay fuertes incentivos para pasar a los ensayos", dice.

Otras terapias en proyecto tienen por objeto controlar la expresión de los genes y, por consiguiente, la cantidad de proteínas que produce una célula, en lugar de corregir la secuencia de ADN de un gen defectuoso. En un enfoque, que incluye el tratamiento de GeneTx para Angelman, unas cortas cuerdas de ADN o ARN modificado, llamadas oligonucleótidos en antisentido, se introducen en la lectura del ARN de un gen y cambian o desactivan sus instrucciones de producción de proteínas. Una característica prometedora de estas moléculas es que son como interruptores, pueden activar o desactivar la producción de una proteína problemática según sea necesario.

GTX-102 funciona interfiriendo con el freno genético natural que silencia la copia paterna de la UBE3A. En efecto, inhibe el inhibidor, activando así el gen.

"Un éxito en este espacio cambiará completamente la forma en que pensamos sobre las pruebas genéticas en el autismo." Timothy Yu

Tres años antes de Zolgensma, la FDA aprobó un oligonucleótido en antisentido para la atrofia muscular espinal llamado nusinersen y comercializado como Spinraza. La droga, inyectada directamente en el líquido cefalorraquídeo, se une al ARN para un segundo gen de la neurona motora que, como el gen al que apunta Zolgensma, codifica la proteína que falta en la afección. La unión altera las instrucciones genéticas del ARN para aumentar la producción de la proteína.

Debido a que la droga compensa, en lugar de corregir, la falla genética subyacente de la condición, las más de 10.000 personas en todo el mundo que reciben inyecciones de Spinraza deben tomarla cada cuatro meses. Pero muchos han recuperado o preservado su capacidad de estar de pie, mantener la cabeza en alto o incluso caminar. Y si se administra a tiempo, el medicamento puede proteger a los niños de los aspectos más graves de la enfermedad, o evitar que la desarrollen, según los resultados preliminares de un ensayo clínico que comenzó en 2015.

Otra estrategia más utiliza las proteínas de zinc de unión al ADN para potenciar la expresión de genes específicos. En julio, la empresa Sangamo Therapeutics de Brisbane (California) anunció una asociación de 720 millones de dólares con el fabricante de medicamentos Novartis para desarrollar terapias que potencien la expresión de tres genes relacionados con el autismo y la discapacidad intelectual, aunque Sangamo se ha negado a nombrar los genes a los que se dirigen las empresas.

Y las técnicas de edición de genes también podrían utilizarse para suprimir la expresión de los genes o incluso corregir las mutaciones. En un estudio, los investigadores adjuntaron la tecnología de edición genética CRISPR/CAS 9 a una nanopartícula para interrumpir el gen de los receptores mGluR5 para el neurotransmisor glutamato, implicado en el síndrome del cromosoma X frágil y otras formas de autismo. Y una posible terapia prenatal para el síndrome de Angelman aprovecha las mismas moléculas de edición genética para desactivar el ARN que amortigua la expresión del UBE3A. En un estudio inédito, la inyección de virus portadores de un complejo CRISPR en los cerebros de ratones fetales llevó a cierta expresión de UBE3A en las neuronas. "Funciona increíblemente bien, y dura mucho tiempo", dice Mark Zylka, el neurobiólogo de la Universidad de Carolina del Norte en Chapel Hill que dirigió el trabajo.

A pesar de la promesa de estas estrategias, pasar de los ratones a las personas a menudo resulta decepcionante. El ejemplo más destacado es el fracaso de un ensayo clínico para el tratamiento del síndrome del cromosoma X frágil que se centró en los receptores mGluR5. Unos 40 laboratorios habían producido resultados prometedores en ratones. "Parecía el medicamento perfecto para traducirlo a la gente", dice la neuróloga pediátrica Elizabeth Berry-Kravis del Centro Médico de la Universidad Rush en Chicago, Illinois. "¿Cómo podría fallar?" Y sin embargo lo hizo.

En retrospectiva, Berry-Kravis dice que el diseño del ensayo fue defectuoso, en parte porque los investigadores probaron la droga en adultos y adolescentes, aunque los niños pequeños son los que más se benefician. "En los trastornos del desarrollo", dice Berry-Kravis, "el valor está en conseguir que los niños sean lo más jóvenes posible".

Chop-chop

Berent estaba excepcionalmente cualificado - y decidido - a salvar la brecha entre los animales y las personas para Angelman. Trabajando en el Centro Médico Animal, un hospital orientado a la investigación en la ciudad de Nueva York, ella estaba bien versada en la investigación animal y colaboraba regularmente con científicos y doctores para probar dispositivos médicos en animales. "Si puedo hacer algo, puedo tomar ese trabajo con animales y traducirlo a los humanos", dice.

Su experiencia como madre le dio poca fe en lo que la medicina podría ofrecer sin su participación. Desde su nacimiento, Quincy no se amamantó tan fácilmente como lo hizo su hermana mayor. Al mes de edad, aspiraba leche y le costaba respirar, por lo que sus padres la llevaron a la sala de emergencias. Fue dada de alta después de ocho días con un tubo de alimentación. Pero de vuelta en casa, la succión de Quincy seguía siendo débil. "Sólo era líquido que entraba en su boca, y tuvimos suerte de que lo tragara", dice Berent.

Ella y su esposo, también veterinario e investigador, se angustiaron cada vez más al leer los correos electrónicos semanales en los que se habían inscrito y que describían los hitos del desarrollo que deberían haber notado. Los doctores seguían sacando respuestas poco a poco. Su pediatra, por ejemplo, sugirió que el ojo perezoso de Quincy o el poco tiempo que pasaba acostado sobre su estómago podrían explicar sus retrasos motores y sensoriales. Berent y su marido estaban seguros de que su hija tenía una enfermedad más grave.

Incluso un neurólogo que la familia vio tomó una visión estrecha de los problemas de Quincy. Sólo buscó signos de inflamación cerebral y no encontró ninguno. En contra del consejo de ese doctor, se hicieron pruebas genéticas. Varias semanas después, a finales de noviembre, Berent recibió una llamada de un médico que dijo que tenía "noticias catastróficas". Quincy tenía el síndrome de Angelman, pronto les dijo en persona.

Berent nunca había oído hablar de él. Lo tecleó en Google y encontró listadas todas las características que había visto en su hija: un ojo perezoso, una cabeza aplastada, problemas de alimentación, incluso un irrefrenable buen humor. "Ella era como el niño del póster para esto", dice. "Me di cuenta en ese momento de que siempre sabría más sobre mi hija y ese trastorno que cualquier médico".

A los pocos días, Berent llamó a Arthur Beaudet, el genetista que había dirigido el estudio del ratón Angelman cuando estaba en el Baylor College of Medicine en Houston, Texas, para averiguar cuál era el siguiente paso. "Allyson quiso hablar de una cura desde el momento en que supo a qué se enfrentaba", dice, recordando su conversación inicial. Beaudet le explicó a Berent que la terapia estaba en manos de Farmacéutica Ionis, que le había proporcionado las moléculas para probar. Pero la empresa tenía un historial de trabajo con los padres -estaba a punto de lanzar Spinraza- y por eso Beaudet conectó a Berent con Frank Bennett, director científico de Ionis, que había ayudado a desarrollar ese fármaco.

¿Cómo podría ayudar? Berent le preguntó a Bennett. Sugirió que ella encabezara los esfuerzos para acceder y verificar los datos sobre el curso típico de la enfermedad. Esos datos podrían servir como referencia en futuros ensayos clínicos. Berent se puso a trabajar, pero, con el paso del tiempo, se dio cuenta de que era poco probable que Ionis siguiera la línea de tiempo de una madre, impulsado únicamente por la urgencia. "Si eres el número 50 en la lista de espera, ¿cuándo te van a atrapar?", dice. Y ya había retrasos. Según Beaudet, la compañía estaba luchando por producir un ratón con el gen humano UBE3A para probar sus oligonucleótidos. (Un portavoz de Ionis dice que su candidato Angelman era una prioridad en ese momento.)

Durante los siguientes meses, sin embargo, Berent se enteró de otros grupos que exploraban el reemplazo de genes y otras terapias para Angelman. A medida que profundizaba en la ciencia y circulaba en las conferencias, comenzó a percibir una brecha en los esfuerzos por saltar del laboratorio a los tratamientos de la vida real para niños como Quincy.

En una reunión científica sobre Angelman en Chicago en 2015, Paula Evans notó que Berent escribía furiosamente notas y tomaba fotos de las diapositivas. Evans, un antiguo agente inmobiliario cuya hija tiene Angleman, estableció la Fundación para la Terapéutica del Síndrome de Angelman (FAST) con sede en Downers Grove, Illinois. El actor Colin Farrell, cuyo hijo tiene Angelman, es su portavoz de facto. Pero incluso con ese telón de fondo de celebridad, Berent se destacó. "Podía decir al verla que iba a ser una fuerza dentro de la comunidad de Angelman", dice Evans. Y en Evans, Berent vio una mente similar: "Ella tenía toda la intención de hacer exactamente lo que yo esperaba que se hiciera", dice Berent.

Evans invitó a Berent a servir en la junta de FAST y, a principios de 2016, a ser el director científico de la fundación, un puesto no remunerado. Berent estaba embarazada de su tercera hija, dirigiendo una clínica veterinaria a tiempo completo y haciendo malabares con varios proyectos de investigación, pero dice que no había manera de que pudiera negarse. En sus horas libres y días de vacaciones, revisaba la investigación de la fundación. Ella y el equipo de FAST crearon lo que llamaron una "Hoja de Ruta para una Cura", lo que significaba apoyar a seis equipos de investigación académica en diferentes tics terapéuticos, incluyendo oligonucleótidos en antisentido y terapia genética tradicional.

Para pagar el esfuerzo, FAST aumentó su recaudación de fondos, y Berent también trajo su juego de dinero. Contrató una empresa de desarrollo para encontrar grandes donantes y entabló una amistad en Facebook con otro padre de Angelman, que resultó ser parte de la familia detrás del licor Grand Marnier. En 2016, la Fundación Marnier-Lapostolle donó 5,8 millones de dólares a FAST. Con la financiación en marcha, el trabajo de Berent pasó a ser el de director de proyecto, manteniendo a los seis equipos en el camino. "Nos mantuvo en la tarea de una manera increíble", dice Scott Dindot, un genetista de la Universidad de Texas A&M en College Station. "Se merece todo el crédito".

"Mi segundo nombre es ASAP", dice Berent. "Chop-chop."

Perilla de control

Cuando Berent creó su mapa de carreteras, otra madre, Monica Coenraads, ya estaba 16 años metida en un intento comparable de curar el síndrome de Rett. Cuando a la hija de Coenraads, Chelsea, ahora de 24 años, se le diagnosticó Rett a los 2 años, la causa del síndrome era desconocida. Los investigadores pronto descubrieron el gen defectuoso en su núcleo: MECP2.

Las mutaciones en el MECP2 conducen a bajos niveles de la proteína MECP2 funcional, un regulador maestro de la expresión del gen. Como resultado, las personas con Rett tienen una amplia gama de dificultades, como discapacidad intelectual, problemas motores y respiratorios y, a menudo, autismo. Debido a que la MECP2 se encuentra en el cromosoma X, la afección afecta casi exclusivamente a las niñas. Los niños sólo tienen un cromosoma X y una copia de MECP2. Cuando esa copia sufre una mutación, puede causar rasgos tan graves que rara vez viven más allá de la infancia temprana.

Como muchas otras niñas y mujeres con Rett, Chelsea no habla y no puede usar las manos. Se alimenta a través de un tubo y tiene frecuentes convulsiones. También tiene problemas crónicos de sueño y ansiedad grave. Aunque algunas mujeres con Rett pueden caminar independientemente, Chelsea nunca lo ha hecho. "Ella depende completamente de mí para todo", dice Coenraads.

La búsqueda de Coenraads comenzó tan pronto como Chelsea fue diagnosticada. En 1999, Coenraads creó la Fundación de Investigación del Síndrome de Rett para canalizar sus esfuerzos. Luego, en 2008, creó otra organización, la Fundación de Investigación del Síndrome de Rett, para centrarse exclusivamente en la búsqueda de una cura. En los últimos 10 años, ha recaudado más de 60 millones de dólares para apoyar la investigación de una serie de terapias genéticas para el síndrome de Rett, incluidas la sustitución y la edición de genes. En 2014, el fondo estableció un consorcio de expertos en terapia génica e investigadores de Rett. "Nuestro objetivo es tratar de actuar como una incubadora o acelerador", dice Coenraads. "Hemos sido bastante agresivos en cuanto a la financiación de varias estrategias diferentes, porque no sabemos cuál va a funcionar".

Hasta ahora, el esfuerzo ha dado lugar a dos candidatos para la terapia génica. El primero, que entregaría un gen MECP2 funcional a las células, se suponía que iría a prueba en 2019. Eso se puso en espera cuando la FDA acusó a AveXis, la compañía que lleva el juicio, de manipulación de datos en relación con otro de sus medicamentos. La compañía despidió a varios ejecutivos y comenzó de nuevo. En agosto, AveXis informó a la comunidad de Rett que sus estudios preclínicos estaban casi completos y que pretende presentar una solicitud de "nueva droga en investigación", el precursor de un ensayo clínico, en los próximos meses.

Taysha Gene Therapies está pastoreando el segundo prospecto de la droga de Rett, programado para entrar en los ensayos clínicos en algún momento del próximo año. La tecnología de Taysha también entregaría un gen MECP2 en funcionamiento a las células e incluye un dispositivo molecular que calibra cuánta proteína se produce. Este control es crítico: Muy poca proteína MECP2 lleva a Rett, pero demasiada resulta en el síndrome de duplicación de MECP2, una condición que también causa discapacidad intelectual, convulsiones y rasgos de autismo. La nueva terapia actúa más como una perilla que como un mazo, dice Claire Aldridge, quien dirige el desarrollo de negocios en la Escuela de Medicina del Suroeste de la Universidad de Texas en Dallas, el socio de Taysha en el proyecto.

La organización de Coenraads también apoya la investigación de otros enfoques genéticos. Debido a que las mujeres con Rett tienen una copia saludable e inactiva de MECP2, algunos investigadores están tratando de reactivarla usando CRISPR. La enzima está diseñada para modificar el ADN para activar la expresión, una técnica que los mismos investigadores han utilizado con éxito con el X frágil. La edición del ARN representa otra estrategia, que está explorando la bioquímica Gail Mandel de la Universidad de Salud y Ciencias de Oregón en Portland. Su objetivo es corregir la mutación en la transcripción de ARN para la MECP2, usando "guías" de ARN. Las guías acompañan a una enzima de edición a las células, secuestrando el proceso natural de edición. La técnica - que hasta ahora ha funcionado en células cultivadas y en ratones - elimina el riesgo de sobreexpresión de la proteína MECP2 porque, a diferencia del ADN, el ARN no utilizado se degrada rápidamente.

Los investigadores de Ionis y de la Facultad de Medicina de Baylor también están desarrollando una terapia para el síndrome de duplicación de la MECP2 en la que los oligonucleótidos en antisentido silencian la copia extra de la MECP2 que llevan las personas afectadas. En 2015, el equipo de Baylor demostró que al aplicar la terapia a un modelo de ratón se repararon los defectos moleculares característicos de la enfermedad y se alivió el letargo, la ansiedad y las conductas sociales inusuales en los ratones. La tecnología puede ser entregada en cantidades controladas y también es reversible, dice Bennett. "Si nos pasamos de la raya, podemos retirar la droga y [el nivel de proteína] se revierte. Eso nos da mucha esperanza".

Además de analizar la dosis, los investigadores también están probando el momento de los tratamientos genéticos. En algunos casos, el momento óptimo puede ser en el útero. Después de todo, condiciones como Rett, Angelman y el autismo afectan a la forma en que se construye el cerebro. "Tenemos que ir lo más pronto posible", dice Zylka. "La intervención prenatal va a ser el momento óptimo para el tratamiento". Cuando los investigadores exploraron la reactivación del UBE3A en un modelo de ratón en diferentes fases de desarrollo, encontraron que necesitaban activar el gen antes del nacimiento para rescatar la mayoría de los rasgos de Angelman.

Pero otros trabajos sugieren que el tratamiento en etapas posteriores de la vida no es inútil. En 2007, el genetista Adrian Bird, de la Universidad de Edimburgo (Escocia), creó ratones con un interruptor genético para activar o desactivar la expresión del MECP2. Al activar la expresión genética se atenuaron características del síndrome de Rett como problemas motores y respiratorios, incluso en ratones adultos. Otra terapia para Angelman - la que inspiró a Berent en 2014 - también tuvo éxito en los animales maduros, aumentando las esperanzas de los tratamientos administrados después del nacimiento.

Espacio inexplorado

Alrededor de la medianoche de un viernes de abril de 2017, Berent recibió un mensaje de Dindot. Era una imagen de neuronas de ratón brillando en verde fluorescente, con una nota que decía algo así como, "Tienes que ver esto". Lo que el resplandor indicaba es que su equipo había activado la copia paterna del UBE3A en ratones usando oligonucleótidos en antisentido, el mismo tipo de moléculas que Ionis y Beaudet habían probado.

En el curso de algunas reuniones, los miembros del consejo de FAST debatieron qué hacer. En tres años, dicen, habían visto poco progreso en las terapias de Angelman de Ionis o de cualquier otra compañía farmacéutica que había entrado en la carrera. "No había confianza por nuestra parte en que alguna compañía farmacéutica fuera a aportar algo a la clínica", dice Evans.

Así que los líderes de FAST decidieron hacerlo ellos mismos: Licenciaron la patente de los oligonucleótidos del laboratorio de Dindot en Texas A&M y, en diciembre de 2017, lanzaron GeneTx con inversiones de familias y amigos de Angelman. Estaban en un espacio casi inexplorado - una habitación llena de padres de Angelman que planeaban enfrentarse a fabricantes de medicamentos veteranos. Berent se convirtió en el director de operaciones de GeneTx y Evans en el director ejecutivo, ambos cobrando un salario por su trabajo por primera vez.

La ciencia también se movió rápidamente. Durante el siguiente año más o menos, Dindot demostró que el candidato a fármaco de la compañía activó la UBE3A en neuronas humanas cultivadas y en las neuronas de macacos comedores de cangrejo vivos, cuyo gen UBE3A se asemeja al humano. Mientras tanto, Evans reclutó a Jennifer Panagoulias, una veterana de la industria farmacéutica cuya sobrina tiene a Angelman, para ayudarles a superar los obstáculos regulatorios de la FDA y conseguir la aprobación de un ensayo clínico. En agosto de 2019, Ultragenyx, una empresa biofarmacéutica de Novato, California, pagó 20 millones de dólares por una opción exclusiva de compra de GeneTx, en espera del resultado de ese ensayo, que Ultragenyx está financiando. La FDA dio el visto bueno para iniciar el ensayo a principios de 2020.

De cara al futuro, el equipo podría enfrentarse a obstáculos legales junto con los científicos. "Puede haber una lucha por las patentes en el futuro", dice Beaudet. "Es interesante ver cómo evoluciona todo".

"Sí puedo hacer algo, puedo tomar ese trabajo animal y traducirlo a los humanos." Allyson Berent

Una preocupación es que la restauración del UBE3A no hará la diferencia para todos los niños de Angelman, que pueden tener diferentes mutaciones subyacentes. Muchos con un gen eliminado, incluyendo el Quincy, a menudo también carecen de genes vecinos en el mismo cromosoma, lo que resulta en una falta de esas proteínas también. Pase lo que pase, Beaudet le da crédito a Berent por empujar el campo hacia adelante. "Definitivamente ha desencadenado un movimiento más rápido", dice.

Además, los oligonucleótidos en antisentido deben ser administrados repetidamente. Como a Spinraza, GTX-102 se inyecta en el líquido cefalorraquídeo cada cuatro meses. Si llega a la clínica, puede que algún día sea superado por las terapias de una sola vez que Berent también está siguiendo. Una terapia tradicional de reemplazo de genes para Angelman, también financiada por FAST, está siendo probada en animales en la Universidad de Pennsylvania, según James Wilson, que dirige el Programa de Terapia Genética allí. Un esfuerzo paralelo en la Universidad del Sur de Florida está avanzando, y las terapias basadas en CRISPR, que también podrían ser arreglos de una sola vez, están a varios años de ser probadas en humanos.

Aunque las familias de Angelman sueñan con curas, cualquier tratamiento que permita a sus hijos comunicarse o que les dé cierta independencia sería bienvenido. "Si hablan, es algo muy importante", dice Berry-Kravis. "Ser capaz de caminar sobre diferentes superficies, ser capaz de usar una cuchara y un tenedor. Estas son cosas que tendrían sentido".

Y el ensayo del GTX-102 tiene un enorme significado para la neurociencia, dice Berry-Kravis. "Nos ayudará mucho a entender si podemos revertir los trastornos más adelante en la vida, y en qué medida." También puede acercarnos al día en que haya una serie de tecnologías estándar de terapia génica que los científicos puedan adaptar a cualquier condición. Muchos esperan que los investigadores descubran más condiciones relacionadas con el autismo que, como Rett y Angelman, son impulsadas por un solo gen. Las terapias genéticas también podrían ser capaces de tratar formas más complejas de autismo. El siguiente paso podría ser descubrir formas de autismo ligadas a sólo dos o tres genes y luego dirigirse a ellos.

Quincy, que ahora tiene 6 años y está en el jardín de infancia, ha solicitado participar en la primera fase del ensayo de GeneTx. Quincy puede caminar, aunque su equilibrio es pobre y se cae con frecuencia. Aunque no habla, conoce algunos números y letras y se comunica usando un sistema basado en imágenes en una tableta. Quincy pasó dos años aprendiendo a gatear y seis años dominando el "hola". Como su madre, la dificultad no la disuade. Dice Berent, "Ella nos ha enseñado tanto sobre la vida y la gracia".

SINDICACIÓN

Este artículo fue republicado en Science.

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